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Im letzten Jahrzehnt hat Medicare Advantage, die private planalternative zur traditionellen Medicare, eine gröÃere Rolle im Medicare-Programm übernommen kaufen propecia finasterid 1mg. Im Jahr 2020 sind mehr als 24 Millionen Medicare-begünstigte in einem Medicare Advantage plan kaufen propecia finasterid 1mg eingeschrieben. Dieser brief bietet einen überblick über die Medicare Advantage-Pläne, die für 2021 verfügbar sind, und wichtige trends im Laufe der Zeit.Planangebote im Jahr 2021anzahl der Planenanzahl Der Pläne, die den Begünstigten Zur Verfügung stehen. Für 2021 hat der Durchschnittliche Medicare-begünstigte Zugang zu 33 kaufen propecia finasterid 1mg Medicare Advantage-Plänen, der gröÃten Anzahl von Optionen, die im letzten Jahrzehnt verfügbar waren (Abbildung 1).,Abbildung 1.
Der Durchschnittliche Medicare-begünstigte hat Zugang zu 33 Medicare Advantage-Plänen im Jahr 2021, eine Steigerung gegenüber dem Vorjahr gegenüber den 33 Medicare Advantage-Plänen, die dem durchschnittlichen Medicare-Begünstigten im Allgemeinen für die individuelle Registrierung zur Verfügung stehen, 27 der Pläne umfassen die Abdeckung verschreibungspflichtiger kaufen propecia finasterid 1mg Medikamente (MA-PDs). Diese zahlen schlieÃen Arbeitgeber-oder gewerkschaftlich geförderte Gruppenpläne, SNPs (Special Needs Plans) und PACE-Pläne aus, die nur ausgewählten Bevölkerungsgruppen zur Verfügung stehen.Gesamtzahl der Pläne., Insgesamt sind 3,550 Medicare Advantage Pläne Bundesweit für die individuelle Einschreibung im Jahr 2021 â eine 13-prozentige Erhöhung (402 weitere Pläne) ab 2020 und die gröÃte Anzahl von Plänen je verfügbar (Abbildung 2. Anhang Tabelle 1) kaufen propecia finasterid 1mg. Die überwiegende Mehrheit (89 Prozent) aller angebotenen Medicare Advantage-Pläne umfasst die Abdeckung verschreibungspflichtiger Medikamente im Jahr 2021.
.Wie in den Vorjahren machen kaufen propecia finasterid 1mg HMOs weiterhin etwa zwei Drittel (62%) aller im Jahr 2021 angebotenen Pläne aus. Die Verfügbarkeit lokaler PPOs hat in den letzten Jahren rapide zugenommen., Im Jahr 2021 sind ein Drittel kaufen propecia finasterid 1mg der angebotenen Pläne lokale PPOs, verglichen mit einem Viertel im Jahr 2018. Zwischen 2020 und 2021 ist die Anzahl der regionalen PPOs konstant geblieben, während die Anzahl der privaten gebührenpflichtigen Pläne weiter zurückgegangen ist.Das Wachstum der Anzahl der Pläne variiert zwischen Staaten und Landkreisen, wobei das übergewicht des Wachstums in Florida und Kalifornien Auftritt (41 weitere bzw., Virginia hat 6 weniger Pläne für 2021 als für 2020, während South Carolina 3 weniger Pläne hat, und Maryland und Nebraska haben jeweils einen weniger plan für 2021 als für 2020.Während viele Arbeitgeber und Gewerkschaften Ihren Rentnern auch Medicare Advantage-Pläne anbieten, werden CMS der öffentlichkeit während des Medicare open enrollment-Zeitraums keine Informationen über diese 2021-planangebote zur Verfügung gestellt, da diese Pläne nicht für die Allgemeine Medicare-Bevölkerung verfügbar sind.,Eine Bemerkenswerte änderung für 2021 ist, dass Menschen mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) Anspruch auf Medicare Advantage plans haben. Vor dieser änderung konnten sich Personen mit ESRD nicht in die meisten Medicare Advantage-Pläne Einschreiben, vorbehaltlich begrenzter Ausnahmen wie C-SNPS für Personen mit ESRD.Pläne kaufen propecia finasterid 1mg Für Besondere Bedürfnisse (SNPs).
Für 2021 stehen mehr SNPs zur Verfügung als in jedem Jahr seit Ihrer Genehmigung, von 855-Plänen im Jahr 2020 auf 975-Pläne im Jahr 2021, ein kaufen propecia finasterid 1mg Anstieg von 14 Prozent (Abbildung 3). .,Der Anstieg der SNPs für Personen, die ein institutionelles versorgungsniveau (I-SNPs) benötigen, war besonders bemerkenswert und hat sich von 83-Plänen in 2017 auf 174-Pläne in 2021 mehr als verdoppelt. I-SNPs können für Versicherer attraktiv sein, da Sie tendenziell viel niedrigere Marketingkosten haben als andere plantypen, da Sie oft die einzige verfügbare option für Menschen sind, Ihre Medicare-Leistungen in bestimmten altersgemeinschaften und Pflegeheimen zu erhalten., Die Zahl der SNPs für Menschen dually Anspruch auf Medicare und Medicaid (D-SNPs) hat auch stark in den letzten fünf Jahren zugenommen, steigt von 373 dual-SNPs im Jahr 2017 auf 598 dual-SNPs im Jahr 2021, ein Anstieg von 60%, was darauf hindeutet, versichererâ weiterhin daran interessiert, die Pflege dieser hochbedürftigen Bevölkerung zu verwalten.Die Anzahl der SNPs, die für Menschen mit chronischen Erkrankungen (C-SNPs) angeboten werden, nimmt ebenfalls im Jahr 2021 zu, von denen sich die meisten auf kaufen propecia finasterid 1mg Menschen mit diabetes, Herzerkrankungen oder Lungenerkrankungen konzentrieren, wie dies seit der Gründung von C-SNPs der Fall war., Für 2021 bieten drei Unternehmen C-SNPs für Menschen mit Demenz an (wie 2020), zwei Unternehmen bieten ein C-SNP für Menschen mit psychischen Erkrankungen an (eines ab 2020), drei Unternehmen bieten C-SNPs für Menschen mit Nierenerkrankungen im Endstadium an (eines weniger als 2020) und zwei Unternehmen bieten C-SNPs für Menschen mit HIV/AIDS an (ähnlich wie 2020).Variation Der Anzahl der Pläne nach Geografischem Gebiet. Im Durchschnitt können begünstigte in Ballungsgebieten aus etwa doppelt so vielen Medicare Advantage-Plänen auswählen wie begünstigte in nicht-Metropolen (36-Pläne gegenüber 20-Plänen).,In 11 Prozent der Grafschaften (41% der Begünstigten) können die Begünstigten aus mehr als 35 Plänen im Jahr 2021 wählen, darunter elf Grafschaften in Ohio und fünf Grafschaften in Pennsylvania, in denen mehr als 60 Medicare Advantage-Pläne verfügbar sind (Abbildung 4).
Im Gegensatz dazu können begünstigte in 4 Prozent der Landkreise (auf die 1% kaufen propecia finasterid 1mg der Begünstigten entfällt) aus zwei oder weniger Medicare Advantage-Plänen wählen. Die Anzahl der Landkreise ohne kaufen propecia finasterid 1mg Medicare Advantage-Pläne für 2021 beträgt 82, ähnlich wie für 2020. Wie in den Vorjahren gibt es in Alaska keine Medicare Advantage-Pläne., Darüber hinaus sind in anderen Gebieten als Puerto Rico keine Medicare Advantage-Pläne verfügbar. .Zugang zu Medicare Advantage Plans, nach Plantypenin den letzten Jahren haben praktisch alle Medicare-Begünstigten (99%) Zugang zu einem Medicare Advantage plan als alternative zu traditionellen Medicare, einschlieÃlich fast aller Begünstigten in Ballungsräumen (99,9%) und die überwiegende Mehrheit der Begünstigten in nicht-Metropolen (97,7%)., In nicht-metropolitan counties hat ein geringerer Anteil der Begünstigten Zugang zu HMOs (87% in nicht-metropolitan gegenüber 99% in metropolitan counties) oder lokalen PPOs (89% in nicht-metropolitan gegenüber 96% in metropolitan counties), und ein etwas gröÃerer Anteil der Begünstigten hat Zugang zu regionalen PPOs (77% in nicht-metropolitan counties gegenüber 72% in metropolitan kaufen propecia finasterid 1mg counties).
Anzahl der Unternehmender Durchschnittliche Medicare-begünstigte kann aus Plänen von 8 Unternehmen im Jahr 2021 wählen, eines mehr als im Jahr 2020 (Abbildung 5)., Obwohl die meisten Begünstigten Zugang zu Plänen haben, die von mehreren verschiedenen kaufen propecia finasterid 1mg Unternehmen betrieben werden, konzentriert sich die Registrierung auf Pläne, die von verbundenen Unternehmen von UnitedHealthcare, Humana und Blue Cross Blue Shield betrieben werden.Abbildung 5. Mehr als ein Viertel der Begünstigten kann zwischen Medicare Advantage-Plänen wählen, die von 10 oder mehr Unternehmen angeboten werdenmehr als ein Viertel der Begünstigten (27%) kann aus Plänen von 10 oder mehr Unternehmen wählen. Fünfzehn oder mehr Unternehmen bieten Medicare Advantage Pläne in drei Grafschaften kaufen propecia finasterid 1mg. Orange County, Kalifornien und Summit und Medina Grafschaften in Ohio., Im Gegensatz dazu wird in 109 Landkreisen, von denen die meisten ländliche Landkreise mit relativ wenigen Medicare-Begünstigten sind (1% der Gesamtsumme), nur ein Unternehmen Medicare Advantage-Pläne im Jahr 2021 anbieten.
In den letzten Jahren ist die kaufen propecia finasterid 1mg Anzahl der Landkreise mit einer einzigen Firma, die Medicare Advantage-Pläne anbietet, erheblich gesunken. Erst 2019 gab es in kaufen propecia finasterid 1mg fast 200 Landkreisen eine einzige Firma, die Pläne anbot.UnitedHealthcare und Humana, die beiden Unternehmen mit den meisten Medicare Advantage enrollees im Jahr 2020, haben groÃe FuÃabdrücke im ganzen Land und bieten Pläne in den meisten Landkreisen an., Humana bietet Pläne in 84 Prozent der Landkreise und UnitedHealthcare bietet Pläne in 66 Prozent der Landkreise in 2021 an (Abbildung 6). Mehr als 8 von 10 (87%) Medicare-Begünstigten haben Zugang zu mindestens einem Humana-plan und 86 Prozent haben Zugang zu mindestens einem UnitedHealthcare-Plan. .Die meisten groÃen Medicare Advantage-Unternehmen haben auch die Anzahl der kaufen propecia finasterid 1mg Landkreise erweitert, in denen Sie Pläne anbieten.
UnitedHealthcare bietet Pläne in 2,117 Grafschaften in 2021 an, kaufen propecia finasterid 1mg ein Anstieg von 245 von 2021, während Humana Pläne in 2,703 Grafschaften in 2021 anbietet, ein Anstieg von 33 von 2020., Centene bietet Pläne in 1.129 Grafschaften im Jahr 2021 an, eine Zunahme von 261 Plänen ab 2020. Blue Cross Blue Shield Affiliates bieten Pläne in 1.181 Grafschaften an, eine Zunahme von 152 Plänen. CVS Health bietet Pläne in 1.759 kaufen propecia finasterid 1mg Grafschaften an, eine Zunahme von 119 Plänen. Und Cigna bietet Pläne in 369 Grafschaften an, eine Zunahme von 67 Plänen.
Kaiser Permanente hatte das kleinste Wachstum und bietet Pläne in 109 Landkreisen an, eine Zunahme von 4 Plänen.,Neue Markteinsteiger und ExitsMedicare Advantage ist nach wie vor ein attraktiver Markt für Versicherer, mit 14 Unternehmen, die 2021 zum ersten mal in den Markt eintreten, was zusammen etwa 6 Prozent des Wachstums der Anzahl der für die Allgemeine Einschreibung verfügbaren kaufen propecia finasterid 1mg Pläne und etwa 10 Prozent des Wachstums der SNPs ausmacht (Anhang Tabelle 2). Neun Neueinsteiger bieten HMOs kaufen propecia finasterid 1mg für die individuelle Einschreibung an., Fünf der neuen Marktteilnehmer bieten SNPs an. Drei Unternehmen bieten D-SNPs für Personen an, die für Medicaid in Frage kommen, drei Unternehmen bieten C-SNPs für Personen mit ausgewählten chronischen Erkrankungen an, und ein Unternehmen bietet ein I-SNPs an Vier der neuen Marktteilnehmer bieten Pläne in Kalifornien an, zwei bieten Pläne in Indiana an, und der Rest bietet Pläne in mindestens einem von zehn anderen Bundesstaaten an (Colorado, Georgia, Illinois, Mississippi, Missouri, Ohio, Texas, Utah und Wisconsin).Sechs Unternehmen, die zuvor am Medicare Advantage-Markt teilgenommen haben, bieten keine Pläne für 2021 an., Zwei der Firmen (ApexHealth, Inc. Und Clarion Health) bot Pläne zum ersten kaufen propecia finasterid 1mg mal im Jahr 2020 an, schien aber keine Teilnehmer anzumelden.
Die anderen vier Unternehmen hatten im Jahr kaufen propecia finasterid 1mg 2020 eine sehr geringe Einschreibung. Drei der sechs ausscheidenden Firmen boten Pläne in New York an.Premiumdie überwiegende Mehrheit der Medicare Advantage-Pläne für die individuelle Registrierung (89%) wird die Abdeckung verschreibungspflichtiger Medikamente (MA-PDs) umfassen, und 54 Prozent dieser Pläne werden keine Prämie auÃer der Part B-Prämie erheben, ähnlich wie 2020. Mehr als neun von zehn Begünstigten (96%) haben 2021 Zugang zu einer MA-PD ohne monatliche Prämie., In Wyoming haben die Begünstigten jedoch keinen Zugang zu einer nullprämie-MA-PD, und in Idaho hat weniger als die kaufen propecia finasterid 1mg Hälfte der Begünstigten Zugang zu einer nullprämie MA-PD.In 2020 zahlen 60 Prozent der Teilnehmer an MA-PD-Plänen keine Prämie auÃer der Medicare Part B-Prämie von 144.60 USD pro Monat. Basierend auf der Einschreibung im März 2020 zahlt fast jeder fünfte (18%) mindestens 50 US-Dollar pro Monat und 6 Prozent mindestens 100 US-Dollar., CMS gab bekannt, dass die Durchschnittliche monatliche planprämie unter allen Medicare Advantage-Teilnehmern im Jahr 2021, einschlieÃlich derjenigen, die keine Prämie für Ihren Medicare Advantage-plan zahlen, voraussichtlich um 11 Prozent von 2020 auf 21 USD pro Monat sinken wird.
CMS gibt die Methoden oder Annahmen, die bei der Ableitung Ihrer Berechnungen verwendet werden, nicht bekannt, aber kaufen propecia finasterid 1mg da die meisten Medicare Advantage enrollees keine zusätzliche Prämie zahlen, wird der Durchschnitt, den Sie melden, stark von null-Prämie-Plänen beeinflusst und spiegelt nicht die Durchschnittliche Prämie wider, die von denen gezahlt wird, die in Plänen mit einer zusätzlichen Prämie sind.,Extra BenefitsMedicare Vorteilspläne können zusätzliche Vorteile bieten, die in der traditionellen Medicare nicht verfügbar sind,gelten als âÂÅprimarily gesundheitsbezogene, â ' und können rabattdollar (einschlieÃlich Bonuszahlungen) verwenden, um die Kosten für diese zusätzlichen Vorteile zu decken. Ab 2019 erweiterte CMS die definition von " primarily health relatedâ , damit Medicare Advantage-Pläne zusätzliche zusätzliche Vorteile bieten können., Medicare Advantage Pläne können auch die Verfügbarkeit dieser zusätzlichen Vorteile auf bestimmte Untergruppen von Begünstigten beschränken, wie diejenigen mit diabetes oder kongestiver Herzinsuffizienz, verschiedene Vorteile für verschiedene Teilnehmer zur Verfügung stellen.Ab 2020 können Medicare Advantage-Pläne auch zusätzliche Vorteile bieten, die für chronisch kranke begünstigte nicht in Erster Linie gesundheitsbezogen sind, sogenannte Special Supplemental Benefits for the Chronisch Ill (SSBCI)., Informationen über die Verfügbarkeit von SSBCI für 2021 wurden kaufen propecia finasterid 1mg von CMS noch nicht veröffentlicht, können jedoch Dienstleistungen wie Schädlingsbekämpfung, Lebensmittel und Produkte (über eine begrenzte basis hinaus) und nichtmedizinische Transporte umfassen. Da die Pläne diese Vorteile den einschreibenden nicht einheitlich anbieten dürfen, wird es wichtig sein zu prüfen, wie diese Vorteile auf Untergruppen von einschreibenden verteilt werden.Verfügbarkeit von Zusätzlichen Vorteilen in Plänen für die Allgemeine Einschreibung., Historisch gesehen waren die am meisten angebotenen zusätzlichen Vorteile fitness, Zahnmedizin, sehen und hören. Fast zwei kaufen propecia finasterid 1mg Drittel der Pläne (68%) bieten alle vier Vorteile für 2021.
Obwohl diese Vorteile weit verbreitet sind, variiert der Umfang bestimmter kaufen propecia finasterid 1mg Dienstleistungen. Zum Beispiel kann ein zahnärztlicher nutzen nur Reinigungen oder eine umfassendere Abdeckung umfassen. Ab 2020 dürfen Medicare Advantage-Pläne auch mehr telemedizinische Vorteile bieten als herkömmliche Medicare (obwohl Medicare diese Vorteile während der Pandemie vorübergehend erweitert hat)., Die überwiegende Mehrheit (98%) der kaufen propecia finasterid 1mg Medicare Advantage-Pläne bietet Telemedizin im Jahr 2021 an (gegenüber 91% im Jahr 2020) (Abbildung 7).Abbildung 7. Die meisten Medicare Advantage-Pläne bieten fitness-und zahnärztliche Vorteile, aber viel weniger bieten Unterstützung zu Hause oder bei der Pflegekraft.weitere zusätzliche Vorteile, die Häufig für 2021 angeboten werden, sind rezeptfreie Artikel (75%), essensvorteile wie ein Kochkurs, Ernährungserziehung oder essenslieferung (55%) und transportvorteile (36%).Weniger als 10 Prozent der Pläne bieten badezimmersicherheitsvorrichtungen (6%) oder Unterstützung zu Hause (6%).,Verfügbarkeit von Zusätzlichen Vorteilen In Sonderplänen.
SNPs dienen einer überproportional Bedürftigen Bevölkerung, und ein etwas gröÃerer Prozentsatz der SNPs als Pläne für andere Medicare-begünstigte versorgt Ihre Teilnehmer mit rezeptfreien Artikeln (91%), Transportleistungen (85%) und essensleistungen (63%) kaufen propecia finasterid 1mg. Ãhnlich wie bei kaufen propecia finasterid 1mg den Plänen für die Allgemeine Einschreibung bietet ein relativ kleiner Anteil der SNPs badezimmersicherheitsvorrichtungen (11%) oder Unterstützung zu Hause (18%).Zugang zu Zusätzlichen Vorteilen., Praktisch alle Medicare-Begünstigten Leben in einem Landkreis, in dem mindestens ein Medicare Advantage plan für die Allgemeine Einschreibung einige zusätzliche Vorteile bietet, die nicht durch traditionelle Medicare abgedeckt sind, wobei 98% Zugang zu einigen zahnärztlichen, fitness -, seh-und hörvorteilen für 2021 haben. Die überwiegende Mehrheit der Begünstigten hat auch Zugang zu telemedizinleistungen (99%), rezeptfreien Artikeln (99%), Transporthilfe (95%) und einer Mahlzeit (98%), aber weit weniger haben Zugang zur Sicherheit im Badezimmer (55%) oder Unterstützung zu Hause (62%).,Diskussion mehr Medicare Advantage-Pläne werden für 2021 angeboten als in jedem anderen Jahr. Vierzehn Versicherer betreten zum ersten mal den kaufen propecia finasterid 1mg Medicare Advantage-Markt, und sechs Versicherer verlassen den Markt, was darauf hindeutet, dassmedicare Advantage bleibt ein attraktiver, profitabler Markt für Versicherer.
Wie in den Vorjahren sind einige (meist nicht-metropolitane) Landkreise für Versicherer weniger attraktiv, mit weniger Firmen und Plänen, obwohl die Anzahl der Bereiche, in denen dies der Fall ist, im Laufe der Zeit zurückgegangen ist., Insgesamt werden 2021 mehr als 99 Prozent der Begünstigten Zugang kaufen propecia finasterid 1mg zu einem oder mehreren Medicare Advantage-Plänen haben, ähnlich wie in den Vorjahren. Da mehr Unternehmen SNPs anbieten und die Zahl der SNPs schnell wächst, kann es einen stärkeren Fokus darauf geben, wie gut Bedürftige, gefährdete begünstigte von Medicare Advantage plans bedient werden, einschlieÃlich SNPs sowie Pläne für die Allgemeine Einschreibung. Da die Medicare Advantage-Registrierung weiter zunimmt, scheinen die Versicherer zu reagieren, indem Sie den Medicare-Mitarbeitern mehr Pläne und Auswahlmöglichkeiten anbieten., Diese Analyse konzentriert sich kaufen propecia finasterid 1mg auf den Medicare Advantage marketplace im Jahr 2021 und trends im Laufe der Zeit. Die Analyse umfasst mehr als 24 Millionen Einschreibungen in Medicare Advantage-Pläne im Jahr 2020.,rvices(CMS).
Medicare Advantage plan-Dashboard-Dateien, veröffentlicht jeden Herbst vor der jährlichen Einschreibung periodMedicare Advantage plan und premium-Dateien, veröffentlicht jeden fallMedicare Advantage plan crosswalk-Dateien, veröffentlicht jeden fallMedicare Advantage Vertrag/plan/state/county level enrollment-Dateien, veröffentlicht auf einer monatlichen basisMedicare Advantage plan benefit-Paket-Dateien, veröffentlicht jeden fallMedicare Enrollment Dashboard-Dateien, veröffentlicht kaufen propecia finasterid 1mg auf einer monatlichen basisIn früheren Jahren hat KFF die Medicare Advantage-Dashboard-Dateien verwendet, um die Anzahl der Medicare Begünstigten berechtigt zu berechnen Medicare., Die Medicare Advantage Penetrationsdateien umfassen Personen, die zuvor, aber nicht mehr von Medicare abgedeckt waren (Z. B. Personen, die nach der ersten Registrierung bei Medicare einen vom Arbeitgeber geförderten Krankenversicherungsschutz erhalten haben). Es umfasst auch Personen innerhalb von 5 Monaten nach Ihrem 65.
Darüber hinaus hat CMS ein Problem identifiziert, bei dem begünstigte mit mehreren Adressen in der Penetrationsdatei doppelt gezählt wurden., KFF hat seinen Ansatz in diesem Jahr verfeinert und verwendet das Medicare-Registrierungs-Dashboard, um die Anzahl der Medicare-Begünstigten zu berechnen, da es nur Medicare-begünstigte mit Teil A-oder Teil B-Abdeckung umfasst, was eine genauere Schätzung der Medicare-Bevölkerung darstellt. Die hier veröffentlichten zahlen ersetzen alle früheren Schätzungen DER KFF zur Anzahl der Medicare-Begünstigten.Jeannie Fuglesten Biniek, Meredith Freed und Tricia Neuman sind bei KFF.Anthony Damico ist ein Unabhängiger Berater.,Während des Medicare open enrollment-Zeitraums von Oktober 15 bis Dezember 7 jedes Jahr können sich die Begünstigten für einen plan anmelden, der eine Teil-D-arzneimittelabdeckung bietet, entweder einen eigenständigen verschreibungspflichtigen arzneimittelplan (PDP) als Ergänzung zu traditionellem Medicare oder einen Medicare Advantage prescription drug plan (MA-PD), der alle Medicare-Vorteile einschlieÃlich Arzneimittel abdeckt. Von den 46 Millionen Part-D-Teilnehmern im Jahr 2020 sind 20,2 Millionen (44%) in PDPs und 19,3 Millionen (41%) in MA-PDs (ohne die 7,0 Millionen (15%) in nur-Arbeitgeber-Gruppen-PDPs und MA-PDs)., Diese Ausgabe bietet einen überblick über Medicare Part D drug plans, die im Jahr 2021 verfügbar sein werden, und wichtige trends im Laufe der Zeit.,Teil-D-Plan-Verfügbarkeitder Durchschnittliche Medicare-Begünstigte hat die Wahl zwischen Fast 60 Medicare-Plänen mit Teil-D-Arzneimittelabdeckung im Jahr 2021, EinschlieÃlich 30 Medicare-Eigenständigen Arzneimittelplänen und 27 Medicare Advantage Drug Plansfigur 1. Der Durchschnittliche Medicare-Begünstigte hat die Wahl zwischen Fast 60 Medicare-Plänen, die im Jahr 2021 eine Arzneimittelabdeckung Anbieten, EinschlieÃlich 30 Eigenständigen Arzneimittelplänen und 27 Medicare Advantage Drug Planseine gröÃere Anzahl von Teil-D-Plänen wird im Jahr 2021 als in den letzten Jahren angeboten., Der Durchschnittliche Medicare-Empfänger hat im Jahr 2021 die Wahl zwischen 30 eigenständigen PDPs, zwei weiteren PDP-Optionen als im Jahr 2020 und acht mehr als im Jahr 2017, was einem Anstieg von 36% entspricht (Abbildung 1).
Obwohl die Anzahl der PDP-Optionen im Jahr 2021 halb so hoch ist wie auf dem Höhepunkt im Jahr 2007 (als es durchschnittlich 56 PDP-Optionen gab), ist dies das vierte Jahr in Folge mit einem Anstieg der durchschnittlichen Anzahl von stand-alone-arzneimittelplanoptionen.,Im Jahr 2021 haben die Begünstigten auch Zugang zu 27 MA-PDs, im Durchschnitt eine 71% ige Erhöhung der MA-PD-Optionen seit 2017 (mit Ausnahme von Medicare Advantage-Plänen, die nicht den arzneimittelvorteil bieten, und Plänen, die nicht allen Begünstigten zur Verfügung stehen. Insgesamt werden im Jahr 2021 durchschnittlich 33 Medicare Advantage-plan-Optionen verfügbar sein).Basierend auf der Einschreibung im September 2020 werden voraussichtlich 8 von 10 PDP-Anmeldungen (80%) im Jahr 2021 in PDPs durchgeführt, die von nur vier Unternehmen betrieben werden. UnitedHealth, Centene (die WellCare im Jahr 2020 erworben haben), Humana und CVS Health (basierend auf der PDP-Registrierung ab September 2020)., Alle vier Unternehmen bieten PDPs in allen 34 PDP-Regionen im Jahr 2021 an.Insgesamt 996 Medicare-Teil D Stand-Alone-Verschreibungspflichtige Arzneimittel Pläne Angeboten Werden, im Jahr 2021, 5% Zuwachs bis 2020 und 34% Anstieg Seit 2017 Abbildung 2. Insgesamt 996 Medicare-Teil D Stand-Alone-Verschreibungspflichtige Arzneimittel Pläne Angeboten Werden, im Jahr 2021, 5% Zuwachs bis 2020 und 34% Erhöhen, Da 2017âÂÂinsgesamt 996 PDPs angeboten werden die 34 PDP-Regionen im Jahr 2021 (plus weitere 11 PDPs in den Gebieten), eine Steigerung von 48 PDPs (5%) über 2020, und 250 mehr PDPs (34% Zunahme) seit 2017 (Abbildung 2)., Dieser Anstieg ist in Erster Linie auf Die Trump AdministrationâÂÂs Beseitigung der âÂÅmeaningful differenceâ ⢠Anforderung für enhanced benefit PDPs von der gleichen Organisation in der gleichen region angeboten beseitigen.
Die Beseitigung dieser Anforderung bedeutet, dass PDP-Sponsoren nicht mehr nachweisen müssen, dass Ihre erweiterten PDPs, die in derselben region angeboten werden, sich in Bezug auf die einschreibungskosten und die out-of-pocket-Kosten erheblich unterscheiden., Im Jahr 2021, 62% der PDPs (618 Pläne) bieten verbesserte Part D benefitsâÂÂeine 60% ige Erhöhung der Verfügbarkeit von enhanced-benefit-PDPs Seit 2017, wenn etwas mehr als die Hälfte der PDPs (387 Pläne) bietet erweiterte Vorteile.Die Anzahl der PDPs pro region im Jahr 2021 wird von 25 PDPs in Alaska bis 35 PDPs in Texas reichen und in 32 der 34 PDP-Regionen im Vergleich zu 2020 gleich oder höher sein (siehe Karte, Tabelle 1)., Part D Premiumdie Geschätzte Durchschnittliche Monatliche Prämie für Medicare PDPs wird Voraussichtlich um 9% auf $41 im Jahr 2021 Steigen, basierend auf der Aktuellen Einschreibungfigur 3. Die Geschätzte Durchschnittliche Monatliche Prämie für Medicare PDPs wird Voraussichtlich um 9% auf $41 im Jahr 2021 Steigen, Basierend auf der Aktuellen Einschreibungâ " die geschätzte nationale Durchschnittliche monatliche PDP-Prämie für 2021 wird voraussichtlich um 9% auf $41 steigen, von $ 38 im Jahr 2020, gewichtet bis September 2020 Einschreibung (Abbildung 3)., Es ist wahrscheinlich, dass die tatsächliche Durchschnittliche gewichtete Prämie für 2021 nach Berücksichtigung der einschreibungsmöglichkeiten durch neue immatrikulierte und Planänderungen durch aktuelle immatrikulierte etwas unter dem geschätzten Durchschnitt liegen wird. CMS berichtete, dass die Durchschnittliche Prämie für die von PDPs und MA-PDs angebotene Teil-D-Grunddeckung im Jahr 2021 bei geschätzten 30 US-Dollar liegen wird. Unsere prämienschätzung ist höher, da Sie nur auf PDPs basiert (ohne MA-PDs) und PDPs umfasst, die sowohl eine grundlegende als auch eine erweiterte Abdeckung bieten (erweiterte Pläne, die 62% aller PDPs im Jahr 2021 ausmachen, haben im Durchschnitt höhere Prämien als basispläne).,Durchschnittliche Monatliche Prämien für die 21 Nationalen Teil D Stand-alone-PDPs werden Voraussichtlich reichen von $7 bis $89 im Jahr 2021, mit Höheren durchschnittlichen Prämien für Verbesserte Leistungen Und null-Selbstbehalt Pdpsfigur 4.
Durchschnittliche Monatliche Prämien für die 21 Nationalen Teil D Stand-alone-Drug-Pläne werden Voraussichtlich Reichen von $7 bis $ 89 im Jahr 2021â " PDP Prämien werden weit über Pläne im Jahr 2021 variieren, wie in den Vorjahren (Abbildung 4, Tabelle 2). Unter den 21 landesweit verfügbaren PDPs reichen die durchschnittlichen Prämien von einem tief von 7 USD pro Monat für SilverScript SmartRx bis zu einem hoch von 89 USD pro Monat für AARP MedicareRx Preferred.,Die änderungen der Prämien von 2020 bis 2021, die Regional gemittelt und bis 2020 gewichtet sind, variieren ebenfalls stark in den PDPs, ebenso wie die absoluten Beträge der monatlichen Prämien für 2021.Die 1,9 Millionen nicht-LIS-immatrikulierten im gröÃten PDP, CVS HealthâÂÂs SilverScript Choice (das im Jahr 2020 insgesamt 3,9 Millionen immatrikulierte hatte, einschlieÃlich derjenigen, die Subventionen mit niedrigem Einkommen erhielten), werden einen bescheidenen Rückgang Ihrer durchschnittlichen monatlichen Prämie von $29 im Jahr 2020 auf $28 im Jahr 2020 verzeichnen. 2021.In Kontrast, die 1.,8 Millionen nicht-LIS-immatrikulierte in der zweitgröÃten PDP, AARP MedicareRx Preferred, werden Ihre Durchschnittliche monatliche Prämie zwischen 2020 und 2021 um 10 USD (12%) von 79 USD auf 89 USD erhöhen. Dies ist die höchste monatliche Prämie unter den nationalen PDPs im Jahr 2021.Die 1.3 Millionen nicht-LIS-Teilnehmer an der viertgröÃten PDP, Humana Premier Rx, werden Ihre monatliche Prämie von $7 (13%) von $58 im Jahr 2020 auf $65 im Jahr 2021 erhöhen.Der gröÃte Teil der eigenständigen arzneimittelpläne im Jahr 2021 (62% der PDPs) bietet verbesserte Vorteile für eine höhere monatliche Prämie., Verbesserte Vorteile können eine niedrigere (oder keine) abzugsfähige, reduzierte Kostenaufteilung oder eine höhere anfängliche deckungsgrenze als im Rahmen des standardnutzendesigns umfassen.
Die Durchschnittliche Prämie im Jahr 2021 für enhanced benefit PDPs beträgt 51 USD, was 55% höher ist als die monatliche Prämie für PDPs, die den grundvorteil anbieten (33 USD) (gewichtet bis zur Einschreibung im September 2020).im Jahr 2021 berechnet eine groÃe Mehrheit der PDPs (86%) einen Selbstbehalt, wobei die meisten PDPs (67%) den Standardbetrag von 445 USD im Jahr 2021 berechnen. Ãber alle PDPs hinweg wird der Durchschnittliche Selbstbehalt im Jahr 2021 $345 betragen (gewichtet bis September 2020 Einschreibung)., Die Durchschnittliche monatliche Prämie im Jahr 2021 für PDPs, die keinen Selbstbehalt erheben, beträgt 88 US-Dollar, fast das dreifache der monatlichen Prämie für PDPs, die den standard-Selbstbehalt (34 US-Dollar) oder einen Teil-Selbstbehalt (31 US-Dollar) berechnen (gewichtet bis September 2020-Registrierung).Fast 8 in 10 Teil D Stand-alone Drug Plan Einschreibungen Ohne Low-income-Subventionen werden Höhere Prämien im Jahr 2021 Zahlen, Wenn Sie In Ihrem Aktuellen Plan bleiben Abbildung 5. Fast 8 in 10 Teil D Stand-alone Drug Plan Einschreibungen Ohne Low-income-Subventionen werden Höhere Prämien im Jahr 2021 zahlen, Wenn Sie in Ihrem Aktuellen PlanâÂÂdie Meisten (78% oder 10 Millionen) der 13 Bleiben.,4 Millionen Teil - D-PDP-Teilnehmer, die für die Zahlung der gesamten Prämie verantwortlich sind (ohne Empfänger von Einkommensschwachen Subventionen (LIS)), werden Ihre monatliche Prämienerhöhung im Jahr 2021 sehen, wenn Sie in Ihrem gleichen plan bleiben, während 2,8 Millionen (21%) eine prämienreduzierung sehen, wenn Sie in Ihrem gleichen plan bleiben (Abbildung 5).Fast 2 Millionen nicht-LIS-Einschreibungen (13%) werden eine Prämienerhöhung von 10 USD oder mehr pro Monat verzeichnen, während deutlich weniger (0.2 Millionen nicht-LIS-Einschreibungen oder 1%) eine prämienreduzierung in der gleichen GröÃenordnung verzeichnen werden. Ein Drittel (34%) der nicht-LIS-Teilnehmer (4.,6 Millionen) werden voraussichtlich monatliche Prämien von mindestens 60 US-Dollar zahlen, wenn Sie in Ihren aktuellen Plänen bleiben, und mehr als 230.000 (2% der nicht-LIS-immatrikulierten) werden voraussichtlich monatliche Prämien von mindestens 100 US-Dollar zahlen., ein $35 monatliche Copay ist Wesentlich Höher Als die Prämien für Andere pdpsfigur 6.
Die Durchschnittliche Monatliche Teil D Prämie im Jahr 2021 für die Teilmenge der Erweiterten Stand-alone-Arzneimittel-Pläne für Insulin bei einem $35 Monatlichen Copay Ist Wesentlich Höher als die Prämien für Andere PlansâÂÂNeu für 2021, begünstigte in jedem Staat haben die Möglichkeit, in einem Teil D plan Einschreiben Teilnahme an der Trump AdministrationâÂÂs new Innovation Center-Modell, in dem verbesserte Arzneimittel-Pläne insulinprodukte mit einer monatlichen copay von $35 in den Selbstbehalt, erstabdeckung und Deckungslücke Phasen der der Teil D Profitieren., Teilnehmende Pläne müssen nicht alle insulinprodukte mit dem monatlichen copayment-Betrag von 35 USD abdecken, nur eine von jeder Darreichungsform (Fläschchen, Stift) und insulintyp (schnell wirkend, kurz wirkend, Intermediär wirkend und lang wirkend).im Jahr 2021 werden insgesamt 1.635 erweiterte Teil D-Pläne an diesem Modell teilnehmen, das etwas mehr als 30% der PDPs (310 Pläne) und MA-PDs (1.325 Pläne) ausmacht, die im Jahr 2021 verfügbar sind, einschlieÃlich der Pläne in den Gebieten. Zusätzlich zu mehreren MA-PDs nehmen zwischen 8 und 10 erweiterte PDPs in jeder region am Modell Teil (siehe Karte)., Die Durchschnittliche Prämie im Jahr 2021 für die Teilmenge verbesserter PDPs, die am insulin $35 copay-Modell teilnehmen ($59), ist fast doppelt so hoch wie die monatliche Prämie für grundlegende PDPs ($33) und 61% höher als die Durchschnittliche Prämie für erweiterte PDPs, die nicht am Modell teilnehmen ($37) (gewichtet durch September 2020-Registrierung).,ugs Als für Medikamente auf einer Generischen Ebene, und eine Mischung aus Copays und Coinsurance für Verschiedene Formulary TiersFigure 7. Im Jahr 2021, Teil D Einschreibungen werden Viel Höhere Kostenbeteiligung Beträge für Marken und nicht bevorzugte Medikamente als für Medikamente auf einer Generischen Ebene zahlen, und eine Mischung aus Copays Und Coinsurance für Verschiedene Formulary TiersâÂÂim Jahr 2021, wie in den Vorjahren, Teil D Einschreibungen werden viel höhere Kostenbeteiligung Beträge für Marken und nicht bevorzugte Medikamente (die sowohl Marken und Generika umfassen können) als Für Medikamente auf einer Generischen Stufe und eine Mischung aus copays und Mitversicherung für verschiedene Formulierungsebenen (Abbildung 7)., Das typische fünfstufige Formulardesign in Teil D umfasst Ebenen für bevorzugte Generika, Generika, bevorzugte Marken, nicht bevorzugte Arzneimittel und spezialarzneimittel. Unter allen PDPs beträgt die Mediane standardkostenbeteiligung im Jahr 2021 0 US-Dollar für bevorzugte Generika und 5 US-Dollar für Generika (ein Anstieg von 4 US-Dollar im Jahr 2020), 40 US-Dollar für bevorzugte Marken (ein Rückgang von 42 US-Dollar im Jahr 2020), 40% Mitversicherung für nicht bevorzugte Medikamente (ein Anstieg von 38% im Jahr 2020.
Das maximal zulässige ist 50%) und 25% Mitversicherung für spezialmedikamente (das gleiche wie im Jahr 2020. Das maximal zulässige ist 33%).Unter den 21 nationalen PDPs, 13 PDPs, Abdeckung 9.,3 Millionen Studienanfänger ab September 2020 erhöhen die Kostenbeträge für Medikamente auf mindestens einer formelstufe zwischen 2020 und 2021 (Tabelle 3). Fünf PDPs erhöhen copayments für Generika, mit Erhöhungen von $1 bis $4. Sechs PDPs erhöhen copayments für bevorzugte Marken, mit Erhöhungen von $3 bis $10.
Und 10 PDPs erhöhen coinsurance für nicht bevorzugte Medikamente, mit Erhöhungen von 2 Prozentpunkten (zB von einem 38% coinsurance rate bis 40%) bis 14 Prozentpunkte (zB von einem 35% coinsurance rate bis 49%).,vailabilityIn 2021, 259 Teil D Stand-Alone-Drug-Pläne werden Premium-frei sein, um die Low-Income-Subvention Zu erhalten (Benchmark-Pläne)Abbildung 8. Im Jahr 2021, 259 Teil D Stand-Alone-Drug-Pläne werden Ohne Prämie zur Verfügung stehen, um die Low-Income-Subvention zu Registrieren (âÂÅBenchmarkâ Pläne)âÂÂim Jahr 2021 wird eine gröÃere Anzahl von PDPs premium-free benchmark-plansâÂÂdas heiÃt, PDPs ohne monatliche Prämie zu Medicare Teil D Einschreibungen erhalten die Low-Income Subvention (Lis)ÃÂÂAls in den Letzten Jahren, mit 259 Prämienfreien Benchmark-Pläne, oder Etwa ein Viertel Aller PDPs im Jahr 2021 (Abbildung 8)., Im Rahmen des Part D LIS-Programms können Teilnehmer mit niedrigem Einkommen und bescheidenen Vermögenswerten Unterstützung bei Part D-planprämien und Kostenaufteilung erhalten. Ab 2020 erhalten rund 13 Millionen Part D-Teilnehmer LIS, darunter 6,7 Millionen (52%) in PDPs und 6,1 Millionen (48%) in MA-PDs.Im Durchschnitt (gewichtet nach Medicare-Einschreibung) stehen LIS-Begünstigten acht benchmark-Pläne für 2021 zur Verfügung, oder etwa ein Viertel der durchschnittlichen Anzahl der insgesamt verfügbaren PDP-Auswahlmöglichkeiten., Alle LIS-Teilnehmer können jeden plan auswählen, der in Ihrem Bereich angeboten wird, aber wenn Sie sich für einen nicht-benchmark-plan anmelden, müssen Sie einen Teil der monatlichen Prämie Ihres gewählten plans zahlen. Im Jahr 2021 zahlen 10% aller LIS PDP-Teilnehmer, die Anspruch auf eine prämienfreie Teil-D-Deckung haben (0,6 Millionen LIS-Teilnehmer), Teil-D-Prämien im Durchschnitt von 33 USD pro Monat, es sei denn, Sie wechseln oder werden von CMS zu prämienfreien Plänen neu zugewiesen.Die Anzahl der im Jahr 2021 verfügbaren benchmark-Pläne variiert je nach region zwischen fünf und 10 (siehe Karte).
Im Jahr 2020, 89% der 6.,6 Millionen LIS PDP-Einschreibungen werden voraussichtlich in PDPs durchgeführt, die von fünf Unternehmen betrieben werden. CVS Health, Centene, Humana, UnitedHealth und Cigna (basierend auf 2020-Einschreibung). DiscussionOur Analyse der Medicare Part D stand-alone drug plan Landschaft für 2021 zeigt, dass Millionen von Part D-immatrikulierten ohne Subventionen mit niedrigem Einkommen im Jahr 2021 mit Prämien und anderen Kostensteigerungen konfrontiert sein werden, wenn Sie in Ihrem aktuellen Stand-alone-drogenplan bleiben., Es gibt mehr Pläne Bundesweit im Jahr 2021 zur Verfügung, mit Medicare Begünstigten 30 PDP Entscheidungen in diesem yearâÂÂs Open enrollment Zeitraum mit, plus 27 Medicare Advantage drug plan Optionen. Die meisten PDP-Teilnehmer, die im Jahr 2021 im selben plan bleiben, werden in einem plan mit dem standardmäÃigen Selbstbehalt von 445 US-Dollar verbleiben und eine viel höhere Kostenbeteiligung für Marken als für Generika haben, einschlieÃlich bis zu 50% Mitversicherung für nicht bevorzugte Medikamente.,Einige Teil-D-Teilnehmer, die sich dafür entscheiden, in Ihren aktuellen Plänen zu bleiben, sehen möglicherweise niedrigere Prämien und andere Kosten für Ihre arzneimittelabdeckung, aber fast 8 in 10 nicht-LIS-Teilnehmer werden mit höheren Prämien konfrontiert sein, wenn Sie in Ihrem aktuellen plan bleiben, und viele werden auch mit höheren selbstbehältern und Kostenbeteiligung für gedeckte Medikamente konfrontiert sein.
Einige begünstigte könnten die beste Deckung und die besten Kosten für Ihre spezifischen Medikamente in einem plan mit einer relativ niedrigen Prämie finden, während für andere begünstigte ein plan mit höherer Prämie besser geeignet sein könnte., Da Teil-D-Pläne in einer Reihe von Möglichkeiten variieren, die einen signifikanten Einfluss auf eine out-of-pocket-Ausgaben der Einschreibung haben können, über die monatliche Prämie, könnten alle Teil-D-Einschreibungen von der Möglichkeit profitieren Pläne während der offenen Einschreibung zu vergleichen.Juliette Cubanski ist bei KFF.Anthony Damico ist ein Unabhängiger Berater. Diese Analyse konzentriert sich auf den Medicare Part D stand-alone prescription drug plan marketplace im Jahr 2021 und trends im Laufe der Zeit. Die Analyse umfasst 20,2 Millionen Einschreibungen in eigenständige PDPs ab März 2020. Die Analyse schlieÃt 17 aus.,4 Millionen MA-PD-Einschreibungen (nicht-Arbeitgeber) und weitere 4,6 Millionen Einschreibungen in Arbeitgeber-Gruppe nur PDPs und 2,3 Millionen in Arbeitgeber-Gruppe nur MA-PDs, für die planprämien-und Leistungsdaten nicht verfügbar sind.,enthält eine Reihe von Dateien, die von den Zentren für Medicare veröffentlicht &.
Medicaid Services (CMS):â Teil D plan landschaftsdateien, veröffentlicht jeden Herbst vor der jährlichen Einschreibung periodâ Teil D plan und premium-Dateien, veröffentlicht jeden fallâ Teil D plan crosswalk-Dateien, veröffentlicht jeden fallâ Teil D Vertrag/plan/state/county Level enrollment-Dateien, veröffentlicht auf einer monatlichen basisâ Teil D Low-Income Subvention Einschreibung Dateien, veröffentlicht jeden springâ Medicare plan benefit package-Dateien, veröffentlicht jeden fallIn dieser Analyse, prämienschätzungen werden bis zur Einschreibung im September 2020 gewichtet, Sofern nicht anders angegeben., Prozentuale Erhöhungen werden auf der Grundlage nicht abgerundeter Schätzungen berechnet und unterscheiden sich in einigen Fällen von prozentualen Berechnungen, die auf der Grundlage abgerundeter Schätzungen im text berechnet werden..
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IntroductionIn den letzten Jahren wurden viele Studien zu neuen diagnostischen http://jeffreymetcalfe.com/108/ Möglichkeiten und managementansätzen in Kohorten von Patienten mit Verdacht auf eine Störung/Differenz der Geschlechtsentwicklung (DSD) veröffentlicht.1âÂÂ13 Basierend auf diesen Studien, es ist klar geworden, dass Dienste und Einrichtungen noch immer unterscheiden sich in der Zusammensetzung der multidisziplinären teams, die Betreuung von Patienten mit DSD.Mehrere Projekte haben nun daran gearbeitet, diese Schwankungen in der Pflege zu beheben., Die Europäische glatze propecia Zusammenarbeit in Wissenschaft und Technologie (EU-COST) Aktion BM1303 âÂEine systematische Aufklärung der Unterschiede des Geschlechts developmentâ eine Plattform zur Erreichung der europäischen Vereinbarung über die Harmonisierung der klinischen management-und Laborpraxis.15â " 17 Eine weitere solche initiative beinhaltete eine Aktualisierung des 2006 DSD consensus document durch eine internationale Gruppe von Fachleuten und patientenvertretern.,18 Diese Initiativen haben gezeigt, wie sich kulturelle und finanzielle Aspekte und die Verfügbarkeit von Ressourcen zwischen Ländern und Gesellschaften erheblich unterscheiden, was eine supranationale Einigung über gemeinsame diagnoseprotokolle erschwert. Da nur wenige nationale Leitlinien in internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden, ist ein Vergleich dieser Leitlinien schwierig, obwohl ein solcher Vergleich notwendig ist, um die Unterschiede zu erfassen und MaÃnahmen zu Ihrer überwindung einzuleiten., Nichtsdestotrotz haben vier DSD (expert) Zentren in den Niederlanden und Flandern (im Niederländisch sprechenden Norden Belgiens) zusammengearbeitet, um einen detaillierten Leitfaden für die Diagnostik in DSD zu erstellen.19 Dies zeigt, dass eine supranationale Leitlinie ein vernünftiger Ansatz für Länder mit ähnlich strukturierten Gesundheitssystemen und ähnlichen Ressourcen sein kann., In der Leitlinie ist man sich einig, dass glatze propecia die Optimierung von expertise und Pflege durch Zentralisierung erreicht werden kann, indem beispielsweise die Analyse von ngs-basierten diagnosepanels der nächsten generation auf nur wenige Zentren beschränkt und die pathologische überprüfung von gonadengewebe zentralisiert wird. Internationale Netzwerke wie das Europäische Referenznetz für seltene endokrine Erkrankungen (EndoERN), in das DSD eingebettet ist, können den ausbau dieser Art von Zusammenarbeit in ganz Europa erleichtern.,Dieses Papier erläutert die zentralen Diskussionspunkte in der Niederländisch-flämischen Leitlinie wurden nur unzureichend behandelt, in der Literatur so weit, weil Sie spiegeln die sich entwickelnde Technologien oder weniger sichtbare Akteure.
So wird beispielsweise die pränatale Beobachtung eines atypischen genitalienaspekts, der auf eine mögliche DSD glatze propecia hindeutet, immer häufiger, und wir diskutieren entsprechende Beratung und einen diagnostischen Ansatz für diese Fälle, einschlieÃlich der Möglichkeit der Verwendung von ngs-basierten Gentests. Bisher wurde diesem Prozess wenig Aufmerksamkeit geschenkt.,Darüber hinaus kann es schwierig sein, Patienten und/oder deren Eltern über die atypische Geschlechtsentwicklung zu informieren, und warum dies eine überweisung an ein spezialisiertes team rechtfertigen kann.22 23 Daher wurde für diese Gesundheitsdienstleister ein Abschnitt der Holländisch-flämischen Richtlinie geschrieben. Darüber hinaus können sich DSD-Spezialisten bei glatze propecia der Beratung einer überweisung auf die Richtlinie beziehen.
Der übergang vom pränatalen zum postnatalen team und vom pädiatrischen zum erwachsenenteam erfordert eine optimale Kommunikation zwischen den beteiligten Spezialisten., Die Anwendung von ngs-basierten Techniken kann zu einer höheren diagnostischen Ausbeute führen und in bisher ungelösten Fällen glatze propecia eine molekulargenetische Diagnose liefern.16 wir behandeln den Zeitpunkt dieses Tests und die mit dieser Technik verbundenen Probleme wie die interpretation von Varianten von unbekannter klinischer Bedeutung (VUS). Ebenso ist die histopathologische interpretation und Klassifizierung von entnommenem gonadengewebe eine Herausforderung und würde von der internationalen Zusammenarbeit und Zentralisierung des Fachwissens profitieren.,MethodsFor der Leitlinie der revision, eine interdisziplinäre multicenter-Gruppe wurde gebildet, mit dem alle Mitglieder Verantwortung für die Aktualisierung der Literatur für einen spezifischen Teil der Richtlinie. Die Literaturrecherche in PubMed war nicht systematisch, sondern sollte breit angelegt sein, um alle Bereiche abzudecken und Gutachten zu Folgen., Dieser Ansatz steht mehr im Einklang mit Der von Burke et al24 beschriebenen Methode des clinical Practice Advisory Document für Leitlinien mit genetischer Praxis, da es oft mühsam ist, solche Leitlinien mit ausreichenden beweisen zu belegen, glatze propecia da sich die Testmethoden schnell ändern, Z.
B. Genpanels. Alle Beiträge der Gruppe wurden vom Vorsitzenden (YvB) zusammengefasst, der auch abstracts der zwischen 2010 und September 2017 veröffentlichten Beiträge zur DSD für die Leitlinie und bis Oktober 2019 für dieses Papier rezensierte., Abstracts werden musste, geschrieben in Englisch und identifiziert wurden mit einer breiten Palette von Medical Subject Headings Bedingungen (z.B.
DSD, genetische, Beurteilung, Diagnose, Diagnostik, 46,XX DSD mit 46,XY-DSD, Leitfaden, multidisziplinäre Betreuung). Nächsten, potentiell relevanter arbeiten über diagnostische Verfahren in DSD ausgewählt wurden. Fallberichte wurden ebenso ausgeschlossen wie Artikel, die nicht offen zugänglich oder über institutionellen Zugang abrufbar waren.
Darauf aufbauend wurde ein leitlinienentwurf erarbeitet, der den internationalen Grundsätzen guter diagnostischer Versorgung im DSD entsprach., Dieser Entwurf wurde vom schreibenden Ausschuà erörtert und nach einer Einigung über die übrigen Diskussionspunkte in einen endgültigen Entwurf überarbeitet. Diese version wurde an eine Breite Gruppe von Fachleuten aus akademischen Zentren und DSD-teams geschickt, deren Mitglieder sich freiwillig bereit erklärt hatten, den Richtlinienentwurf zu überprüfen. Nach Erhalt und Einbeziehung Ihrer Beiträge wurde die endgültige Fassung den pädiatrischen und genetischen Vereinigungen zur Genehmigung vorgelegt., Nach Genehmigung durch die Mitglieder der Verbände Pädiatrie (NVK), klinisches genetisches Labor (VKGN) und genetisches Labor (VKGL) wurde die Leitlinie auf Ihren jeweiligen websites veröffentlicht.19 obwohl Turner-Syndrom und Klinefelter-Syndrom als Teil des DSD-Spektrums betrachtet werden, werden Sie in dieser diagnostischen Leitlinie nicht ausführlich diskutiert, da Richtlinien für diese Syndrome bereits existieren.25 26 Einige Personen mit Turner-Syndrom oder Klinefelter-Syndrom können jedoch zweideutige oder atypische Genitalien aufweisen und können daher zunächst dem DSD-Diagnoseprozess Folgen.,Leitlinie hebt die pränatale Einstellung hervordie häufigste pränatale Darstellung eines DSD-Zustandes sind atypische Genitalien, die im pränatalen Ultraschall als isolierter Befund oder in Kombination mit anderen strukturellen Anomalien gefunden werden.
Dies geschieht in der Regel nach der 20-wöchigen routinemäÃigen medizinischen Ultraschall für angeborene Anomalien screening, kann aber auch früher auftreten, zum Beispiel, wenn ein kommerzieller Ultraschall auf Wunsch der Eltern durchgeführt wird.,DSD kann auch vor der Geburt diagnostiziert werden, wenn invasive pränatale Gentests aus einem anderen Grund durchgeführt werden, zum Beispiel aufgrund des Verdachts auf andere strukturelle Anomalien, zeigt eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht und dem phänotypischen Geschlecht durch Ultraschall gesehen. In zertifizierten Labors ist die Möglichkeit eines Probenwechsels extrem gering, sollte aber sofort ausgeschlossen werden. Häufiger wird die Diskrepanz durch sex-Chromosom-Mosaik oder eine wahre form von DSD verursacht.,Eine Situation, die jetzt mit Zunehmender Häufigkeit Auftritt, ist eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht, das durch nicht-invasive pränatale Tests (NIPT) aufgedeckt wurde, die jetzt für hochrisikoschwangere in den Niederlanden und für alle schwangeren in Belgien verfügbar ist, und späteren ultraschallbefunden.
NIPT-Bildschirme für CNVs im Fötus. Je nach gesetzlichen Einschränkungen und / oder ethischen Erwägungen sind die X-und Y-Chromosomen jedoch nicht immer in der NIPT-Analyse und-Berichterstattung enthalten., Wenn die X-und Y-Chromosomen enthalten sind, ist es wichtig zu erkennen, dass das Vorhandensein eines Y-Chromosoms nicht unbedingt eine männliche fetale Entwicklung impliziert. Wenn NIPT durchgeführt wird(in der Regel 11â " 13 Wochen), kann genitalentwicklung nicht zuverlässig durch Ultraschall geschätzt werden, so dass jede Diskrepanz oder atypische Aspekt der Genitalien wird erst später in der Schwangerschaft bemerkt und sollte weitere Bewertung.Beratung und diagnostikwenn ein DSD vermutet wird, sollten erstgebärende sonografen und Geburtshelfer das paar an Ihren Kollegen pränatalspezialisten verweisen, die mit oder in einem DSD-team arbeiten., Nach der Bestätigung eines atypischen genital im Ultraschall sollte das Fachteam dem paar eine genetische Beratung anbieten, um die Möglichkeit invasiver pränataler Tests (normalerweise eine Amniozentese) zu diskutieren, um eine zugrunde liegende Ursache zu identifizieren, die zu den ultraschallbefunden passt.,22 23 damit die Eltern eine fundierte Entscheidung treffen können, sollte die pränatale Beratung unserer Meinung nach Folgendes umfassen.
Informationen über die ultraschallbefunde und die Grenzen dieser Technik. Das Verfahren(die Verfahren), das (die) befolgt werden kann, einschlieÃlich der mit einer Amniozentese verbundenen Risiken. Und die Art der Information genetische Tests können und können nicht liefern.
Zu wissen, welche Informationen zur Verfügung gestellt wurden und welche Worte vom pränatalen Spezialisten verwendet wurden, ist sehr hilfreich für diejenigen, die in der postnatalen Pflege.,Es ist wichtig, dass Eltern verstehen, dass das biologische Geschlecht eines Babys bestimmt wird durch ein Komplexes zusammenspiel von Chromosomen, Genen und Hormonen und so, dass die Beurteilung der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Y-Chromosom allein ist nicht ausreichend, um weisen Sie das Geschlecht Ihres ungeborenen Kindes, oder, wie in jedem ungeborenen Kind, sagen nichts über die childâÂÂs Zukunft geschlechtlicher Identität.Werdende Eltern können vom klinischen Genetiker und dem Psychologen des DSD-Teams beraten werden, auch andere DSD-Spezialisten können einbezogen werden., Der klinische Genetiker sollte in der pränatalen Beratung erfahren und gut über die diagnostischen Möglichkeiten informiert sein, da die Testergebnisse zeitlich begrenzt sein müssen, damit die Eltern eine fundierte Entscheidung darüber treffen können, ob die Schwangerschaft fortgesetzt wird oder nicht., Schwangerschaftsabbruch kann zum Beispiel in einer syndromischen Form von DSD mit mehreren Fehlbildungen in Betracht gezogen werden, aber wenn der DSD als scheinbar isolierter Zustand Auftritt, können werdende Eltern auch Schwangerschaftsabbruch in Betracht ziehen, der, obwohl von einigen als umstritten angesehen, in Belgien und den Niederlanden legal ist. Der Psychologe des DSD-Teams kann Eltern während und nach der Schwangerschaft unterstützen und Ihnen helfen, mit unsicherheitsgefühlen und eventuellen Erwägungen eines Schwangerschaftsabbruchs fertig zu werden., Der stress, nicht zu wissen, genau das, was die childâÂÂs Genitalien Aussehen wird, und die Unsicherheit über die Diagnose, Behandlung und Prognose kann nicht völlig vermieden werden. Eltern werden darüber informiert, dass, wenn der postnatale Phänotyp sich von dem unterscheidet, was pränatal erwartet wurde, der Ratschlag zu diagnostischen Tests entsprechend angepasst werden kann, zum Beispiel, wenn ein hypospadias milder ist als erwartet, basierend auf pränatalen Ultraschallbildern.
Nach unserer Erfahrung schätzen Eltern es, bereits während der Schwangerschaft mit einigen Mitgliedern des DSD-Teams gesprochen zu haben und vor der Geburt einen Ansprechpartner zu haben.,Nach fachkundiger pränataler Beratung, eine erhebliche Anzahl von schwangeren Paare ablehnen pränatale Tests (persönliche Erfahrung IALG, MK, ABD, YvB, MC und HC-vdG). Bei der Geburt ist Nabelschnurblut eine gute Quelle für die (molekulare) karyotypisierung und Lagerung von DNA und kann vom Geburtshelfer, Hebamme oder Neonatologen erhalten werden. Die Terminologie,die in der Kommunikation mit den Eltern verwendet wird, sollte sorgfältig gewählt werden, 22 23 und Hebammen und Mitarbeiter von Neugeborenen - und Liefereinheiten sollten klar angewiesen werden, geschlechtsneutrale und nicht-stigmatisierende Vokabeln (zB âÂIhr babyâÂÂ) zu verwenden, solange sex Zuordnung ansteht.,Ein Algorithmus zur diagnostischen Auswertung eines DSD-Verdachts in der pränatalen situation wird in Abbildung 1 vorgeschlagen.
Wenn Paare sich für eine invasive pränatale Diagnose entscheiden, beinhaltet die genetische Analyse in der Regel ein (SNP)-array. Es wurde vor kurzem geschätzt, dass >30% der Personen, die eine DSD zusätzliche strukturelle Anomalien, mit Herz-und neurologische Anomalien und fetale Wachstum Einschränkung, besonders Häufig.Wenn weitere Anomalien auftreten, kann der Genetiker bestimmte Gendefekte berücksichtigen, die einem bekannten genetischen Syndrom zugrunde liegen oder NGS durchführen können., Ngs-basierte Techniken haben sich jetzt auch bei der pränatalen Diagnose angeborener Anomalien durchgesetzt.29 30 Platten mit Hilfe dieser Techniken sein können, die spezifisch für Gene, die in DSD oder gröÃere Platten für mehrere angeborene Anomalien, und sind in der Regel beschäftigt mit trio-Analyse zu vergleichen-Varianten identifiziert werden, das Kind mit dem parentsâ Genetik.29âÂÂ31 zu Finden eine genetische Ursache vor der Lieferung kann dazu beitragen, die elterliche Belastung in der neonatalen Periode und beschleunigen Sie Entscheidungen bezüglich der geschlechtsspezifischen Zuordnung., In solchen Fällen gibt es keine enge Frist, und wir schlagen vor, die Analyse weit vor der erwarteten Lieferung abzuschlieÃen.Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.
* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.
Ngs, Sequenzierung der nächsten generation."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9.
Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. , Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Während die meisten aktuellen Richtlinien von dem Zeitpunkt an beginnen,an dem eine Person an das DSD-team verwiesen wurde, widmet die Niederländisch-Flämische Richtlinie ein Kapitel den weniger erfahrenen Fachkräften im Gesundheitswesen, da Sie oft die ersten sind, die einen solchen Zustand vermuten oder identifizieren.
Abgesehen von dem Papier von Indyk, 7 wenig Anleitung für diese Profis zur Verfügung, wie man in einer solchen situation zu handeln., Das Kapitel in der Holländisch-flämischen Leitlinie fasst die verschiedenen klinischen Präsentationen, die ein DSD haben kann, zusammen und enthält Informationen darüber, wie man mit Eltern und/oder Patienten über die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung, die erstuntersuchungen und die Notwendigkeit einer sofortigen überweisung an ein spezialisiertes Zentrum zur weiteren Bewertung kommuniziert. Klinische Beispiele werden angeboten, um einige dieser wiederkehrenden Situationen zu veranschaulichen. Die medizinischen Probleme in DSD können sehr herausfordernd sein, und die sozialen und psychologischen Auswirkungen sind hoch., Für Neugeborene mit mehrdeutigen Genitalien, sex Zuordnung ist eine dringende und entscheidende Frage, und es ist obligatorisch, dass Eltern informiert, dass es möglich ist, die Registrierung Ihres Kindes sex zu verschieben.
In Fällen, in denen sex bereits stattgefunden hat, ist die Nachricht, dass die Entwicklung der Gonaden oder Genitalien noch atypisch ist, kompliziert und beunruhigend für Patienten und Eltern oder Betreuer. Eine Liste der Kontaktdaten für DSD-Zentren und Patientenorganisationen in den Niederlanden und Flandern ist der Niederländisch-flämischen Leitlinie beigefügt., Die Veröffentlichung einer solchen Liste, entweder in Leitlinien oder online, kann gesundheitsfachleuten helfen, die nächstgelegenen Beratungszentren zu finden und Patienten und Patientenorganisationen einen überblick über die Zentren zu geben, in denen Fachwissen zur Verfügung steht.Timing und Ort der Gentests mit ngs-basierten genpanelendie diagnostische Aufarbeitung,die für 46,XX und 46, XY DSD vorgeschlagen wird, ist in den Figuren 2 und 3 gezeigt. Auch mit den schnell wachsenden molekularen Möglichkeiten bleiben eine (Familien -) Geschichte und eine körperliche Untersuchung die wesentlichen ersten Schritte im diagnostischen Prozess., Biochemisches und hormonelles screening soll serumelektrolyte, Nierenfunktion und die Hypothalamus-Hypophyse-gonadale und Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achsen untersuchen.
Ultraschall-screening von Nieren und inneren Genitalien, sowie genotypisches Geschlecht zu etablieren, sollte innerhalb 48 accomplishedÂhours Stunden durchgeführt werden und die basisdiagnose work-up eines Kindes mit mehrdeutigen Genitalien geboren.1 16 32 3346,XX Störungen / Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation., CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie.
AMH, Anti-Müllerian Hormon."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 2 46,XX Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.
CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon.46, XY Störungen/Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus.
* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.
Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.,"data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 3 46,XY-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9.
Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Vor kurzem wurde ein Europäisches Positionspapier mit dem Schwerpunkt auf der genetischen Aufarbeitung von DSD veröffentlicht.,16 Sie hebt die Grenzen und Nachteile von ngs-basierten tests hervor, zu denen auch die chance fehlt, subtile Strukturvarianten wie CNVs und Mosaiken zu verpassen, und dass NGS methylierungsfehler oder andere epigenetische Veränderungen nicht erkennen kann.,Eine Gezielte DNA-Analyse ist bevorzugt, wenn hormonelle Untersuchungen auf einen block in der steroidogenese hindeuten (z.B.
11-Ã2-hydroxylasemangel, 21-hydroxylasemangel), oder im Kontext einer bestimmten klinischen Konstellation wie dem oft zufälligen Befund von Mã¼llerianischen Strukturen bei einem Jungen mit normalen äuÃeren Genitalien oder Kryptorchismus, also persistentem Müllerian-duct-Syndrom.33 34 Alternative tests sollten auch je nach den verfügbaren Informationen in Betracht gezogen werden., Manchmal kann ein einfacher mundtupfer zur FISCHANALYSE Mosaik XY/X bei Männern mit Hypospadie oder asymmetrischer gonadenentwicklung oder bei Frauen mit wenig oder gar keinem Turner-Syndrom stigmata und einem normalen männlichen molekularen karyotypieprofil oder peripheren blutkaryotyp erkennen. Solche gezielten Tests vermeiden zufällige Befunde und sind billiger und schneller als die Analyse eines groÃen ngs-basierten Panels, obwohl die Kostendifferenz rapide abnimmt.,Aufgrund der genetischen und phänotypischen Heterogenität der DSD-Zustände sind die kostengünstigsten nächsten Schritte in den meisten Fällen jedoch die vollständige exomsequenzierung, gefolgt von einer panel-Analyse von Genen, die an der genitalentwicklung und-Funktion beteiligt sind, oder eine trio-Analyse eines groÃen genpanels (Z. B.
Eines Mendelioms).16 35âÂÂ38 Pretest genetische Beratung beinhaltet zu diskutieren, welche Art von Informationen, die gemeldet werden, um Patienten oder Eltern und die chance zu erkennen VUS, und die kleine Gefahr des zufälligen Ergebnisse bei der Analyse einer DSD-panel sollte erwähnt werden., Labors unterscheiden sich auch in welcher Klasse von Varianten Sie berichten.Nach unserer Erfahrung ist die Angst vor zufälligen befunden ein Hauptgrund, warum manche Eltern auf Gentests verzichten.Das Timing der DSD-gen-panel-Analyse ist ebenfalls wichtig. Während einige Patienten oder Eltern es vorziehen, dass alle diagnostischen Verfahren so schnell wie möglich durchgeführt werden, brauchen andere Zeit, um über die komplexen Informationen zu umfangreicheren Gentests und Ihre möglichen Folgen nachzudenken., Wenn Eltern oder Patienten nicht zu panel-basierten Gentests Zustimmen, sollte die Analyse spezifischer Gene, wie WT1, im Hinblick auf die klinischen Folgen, wenn eine mutation vorhanden ist (zB klinische überwachung der Nierenfunktion und screening für Wilmsâ Tumor im Falle von WT1-Mutationen) berücksichtigt werden. Gene, die häufiger an DSD beteiligt sind (Z.
B. SRY, NR5A1) und die den spezifischen klinischen und hormonellen Merkmalen eines Patienten entsprechen, könnten ebenfalls für die Sequenzierung in Betracht gezogen werden., Eine gezielte Genanalyse kann auch in Zentren in Ländern, die nicht über die Ressourcen oder technischen Anforderungen für die Durchführung von ngs-panel-basierten Gentests verfügen, bevorzugt werden. Alternativ kann die Teilnahme dieser Zentren an internationalen kooperationsnetzen es Ihnen ermöglichen, die molekulargenetische Arbeit ins Ausland auszulagern.Gene-panels unterscheiden sich zwischen den Zentren und werden auf der Grundlage des wissenschaftlichen Fortschritts regelmäÃig aktualisiert.
Ein Vergleich der in jüngsten Studien verwendeten DSD-genpaneele findet sich unter https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 Die Platten derzeit verwendet werden, bei der coauthorsâ Einrichtungen finden Sie auf deren jeweiligen websites. Angesichts des veränderungstempos ist es wichtig, regelmäÃig wiederholende Analysen bei Patienten mit ungeklärter DSD in Betracht zu ziehen, zum Beispiel beim übergang in die erwachsenenbetreuung oder beim Umzug von einem Zentrum in ein anderes. Dies gilt auch für Patienten, bei denen eine klinische Diagnose noch nie genetisch bestätigt wurde., Verwirrung kann entstehen, wenn die Diagnose nicht bestätigt werden kann oder wenn eine mutation in einem anderen gen identifiziert wird, Z.
B. NR5A1 bei jemandem mit einer klinischen Diagnose von CAIS, die andere Folgen für Verwandte hat. Neue genetische Beratung sollte daher immer neue diagnostische Bemühungen begleiten.Varianten der Klasse 3 und histopathologische untersuchungendie sich schnell entwickelnden Diagnosemöglichkeiten werfen neue Fragen auf.
Was berichten Labore?. , Wie gehen wir mit den häufigen befunden hauptsächlich einzigartiger vus-oder Klasse-3-Varianten (ACMG-Empfehlung) in den vielen verschiedenen DSD-verwandten Genen im diagnostischen Umfeld um?. Die Meldung von VUS kann eine Quelle der Unsicherheit für die Eltern sein, aber die Meldung dieser Varianten schlieÃt weitere Untersuchungen zur Ermittlung Ihrer möglichen Pathogenität aus.
Es kann auch schwierig sein, die variantenpathogenität sowohl auf gen-als auch auf variantenebene nachzuweisen.,39 angesichts der gonadenspezifischen expression einiger Gene und des Variablen phänotypischen Spektrums und der reduzierten Penetranz ist die segregationsanalyse Zudem nicht immer informativ. Eine Variante der Klasse 3, die nicht zur klinischen Darstellung passt, kann unabhängig vom beobachteten Phänotyp sein, könnte aber auch einen neu entstehenden Phänotyp darstellen. Dies wurde kürzlich durch die Identifizierung der NR5A1-mutation, R92W, bei Personen mit 46,XX Hoden-und ovotestikulären DSD nachgewiesen.40 Dieses gen war zuvor mit 46,XY DSD assoziiert worden., In diagnoselabors gibt es in der Regel keine Kapazität oder expertise, um groà angelegte funktionelle Studien durchzuführen, um die Pathogenität dieser einzigartigen Klasse 3 VUS in den verschiedenen Genen in DSD beteiligt zu bestimmen.
Die funktionelle Validierung von Varianten, die in neuen Genen identifiziert werden, kann in einem forschungskontext attraktiver sein. Für einzelne Familien mit VUS in etablierten DSD-Genen wie AR oder HSD17B3 kann die funktionelle Analyse jedoch eine bestätigte Diagnose liefern, die für Verwandte die Möglichkeit beinhaltet, sich einer eigenen DNA-Analyse zu Unterziehen und das genetische Risiko Ihres eigenen zukünftigen Nachwuchses zu schätzen., Dies macht genetische follow-up in diesen Fällen wichtig und zeigt die Nützlichkeit internationaler Datenbanken und Netzwerke sowie die Zentralisierung funktionaler Studien genetischer Varianten, um Kosten zu senken und Fachwissen zu maximieren.Gleiches gilt für histopathologische Beschreibung, keimzelltumorrisikobewertung in spezifischen Formen von DSD und Klassifikation von gonadenproben. Das Risiko für Keimzellen-Tumore hängt unter anderem von der ART der DSD ab, es ist jedoch nicht möglich, im Einzelfall risikoschätzungen vorzunehmen.,41âÂÂ44 Gonadectomy angezeigt werden kann, in Fällen mit hohem Risiko dysgenetic Bauch-Gonaden, die nicht gebracht werden, in eine stabile oberflächlich (ie, inguinal, labioscrotal) position, die erlaubt, dass klinische oder radiologische überwachung, oder um zu vermeiden, Virilisierung durch 5-alpha-Reduktase-Mangel bei einer 46,XY-Mädchen mit einer stabilen weiblichen Geschlechtsidentität.45 Pathologische Untersuchung von DSD-Gonaden erfordert spezifische expertise., Zum Beispiel ist die Unterscheidung zwischen gutartigen keimzellanomalien wie verzögerter Reifung und (vor -) maligner Entwicklung von Keimzellen für das klinische management von entscheidender Bedeutung, kann aber sehr mühsam sein.46 eine Zentralisierte pathologische Untersuchung von gonadenbiopsie - und gonadektomieproben in einem Zentrum oder einer begrenzten Anzahl von Zentren auf nationaler Ebene kann zur überwindung des Problems der nicht einheitlichen Klassifikation beitragen und hat sich in den Niederlanden und Belgien als möglich erwiesen., Wir sind daher der Meinung, dass eine einheitliche Bewertung und Klassifizierung von gonadalen differenzierungsmustern auch in Leitlinien für das DSD-management behandelt werden sollte.Internationale Datenbanken von gonadengeweben sind von entscheidender Bedeutung, um mehr über das Risiko von Malignität bei verschiedenen Formen von DSD zu erfahren, aber Sie sind nur zuverlässig, wenn einheitliche Kriterien für die histologische Klassifikation strikt angewendet werden.,46 Diese Kriterien könnten in viele bestehende Netze wie das I-DSD-Konsortium, das Translational Research Network Disorders of Sex Development, das European Reference Network on Urogenital Diseases (eUROGEN), die EndoERN und COST-Aktionen einbezogen werden.Kinder - und erwachsenenteams müssen eng zusammenarbeiten, um einen gut organisierten übergang von der pädiatrischen zur erwachsenenfachpflege zu erleichtern.,15 48âÂÂ50 Beide teams müssen sich optimal austauschen und sollten den übergang eher als längsprozess als einen festen Zeitpunkt betrachten.
Altersgerechte Informationen sind in jedem Alter von entscheidender Bedeutung, und ein überblick über Themen, die in jeder Phase diskutiert werden, wird von Cools et al.15 Tabelle 1 zeigt ein Beispiel, wie der übergang organisiert werden kann.Tabelle 1 Beispiel für die übergangstabelle, wie Sie in der DSD-Klinik des Erasmus Medical Centers verwendet wird Psychologische Unterstützung und die kontinuierliche Bereitstellung von Informationen bleibt wichtig für Personen mit DSD in jedem Alter.,15 22 zusätzlich zu den Informationen der DSD-Teammitglieder können Familien und Patienten von Ressourcen wie supportgruppen und Informationen im internet profitieren.47 online verfügbare Informationen sollten bei der überweisung von Patienten und Eltern auf Internetseiten auf Richtigkeit und Vollständigkeit überprüft werden.Empfehlungen für zukünftige MaÃnahmen die meisten Leitlinien und Artikel zur Diagnose und Verwaltung von DSD richten sich an Spezialisten und werden nur in Fachzeitschriften oder auf websites für Endokrinologen, Urologen oder Genetiker veröffentlicht., Dennoch sind Leitlinien für erst-und zweitlinienhelfer erforderlich, die die Empfehlungen zu den ersten entscheidenden Schritten im Management von DSD zusammenfassen. Diese sollten in allgemein zugänglichen Fachzeitschriften und online sowie in einer nationalen Liste der DSD-Zentren veröffentlicht werden., Darüber hinaus sollten DSD-Zentren (expertenzentren) allen Personen, die an der Identifizierung von Personen mit DSD beteiligt sein können, eine kontinuierliche Ausbildung bieten, damit diese Mediziner atypische Genitalien erkennen, Personen mit DSD umgehend befragen und den Patienten und die Eltern darüber und die anschlieÃende Diagnose informieren können. Procedures.As DSD ist nach wie vor eine seltene Erkrankung, es wird einige Zeit dauern, die Auswirkungen einer solchen Richtlinie auf die Vorbereitung von erst-und zweitlinienhelfern auf die Anerkennung von DSD-Bedingungen zu bewerten., Eine Möglichkeit, dies zu bewerten, könnte die Entwicklung und Verwendung von Fragebögen sein, die Patienten, Betreuer und Familien und überweisende ärzte Fragen, wie zufrieden Sie mit der ersten medizinischen Beratung und überweisung waren und was verbessert werden konnte.
Eine hilfreiche Ergänzung bestehender internationaler Datenbanken, die Informationen über genetische Variationen sammeln, wäre eine Liste von Zentren, die geeignete funktionelle Studien für bestimmte Gene anbieten, die im Idealfall die am häufigsten mutierten Gene abdecken (mindestens).,Patientenorganisationen können auch eine wichtige Rolle bei der Information der Patienten über neu verfügbare diagnostische oder therapeutische Strategien und Optionen spielen.17 47 es ist Jedoch zu beachten, dass diese Organisationen nicht alle Patienten vertreten, da eine beträchtliche Anzahl von Patienten und Eltern nicht Mitglied einer solchen organisation sind.Fachleute müssen eine optimale medizinische Versorgung auf der Grundlage fundierter Beweise oder zumindest eines breiten Konsenses bieten., Doch nicht alles kann durch Empfehlungen und Richtlinien geregelt werden. Optionen, Ideen und Wünsche sollten zwischen Fachleuten, Patienten und Familien im Rahmen Ihrer vertraulichen Beziehung offen diskutiert werden. Dies ermöglicht eine individuell auf die Bedürfnisse und Erwartungen des Patienten zugeschnittene ganzheitliche Betreuung.
Sobald Sie über alle verfügbaren Möglichkeiten gut informiert sind, können Eltern und/oder Patienten wählen, was Sie für die optimale Betreuung Ihrer Kinder oder sich selbst halten.,15 16schlussdie Niederländisch-Flämische Leitlinie befasst sich eindeutig mit einigen Themen, die in der Literatur unterrepräsentiert sind, und fügt daher einige Schlüsselaspekte zu denen hinzu, die in den jüngsten konsensdokumenten und Leitlinien behandelt werden.Wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist in DSD (expert) centres involviert ist oder mit ihm zusammenarbeitet.20 21 wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist an DSD (expert) centres beteiligt ist.Wir betonen auch, dass eine gute Kommunikation zwischen allen beteiligten wichtig ist., Fachleute sollten über Protokolle und Kommunikation gut informiert sein. Die Zusammenarbeit zwischen den Zentren ist notwendig, um Aspekte der Pflege zu optimieren, wie eine einheitliche interpretation der gonadenpathologie und Funktionstests von Gentest-Varianten der Klasse 3. Leitlinien können einen Rahmen bieten, in dem die individuelle Patientenversorgung mit allen beteiligten diskutiert werden sollte.,AcknowledgmentsThe Autoren danken den Kollegen des DSD-teams für Ihre Beiträge und kritische Lesen von der Niederländisch-flämischen Leitlinie.
Amsterdam University Center (AMC und VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center Nijmegen, University Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gent University Hospital. Die Autoren danken Kate McIntyre für die Bearbeitung des überarbeiteten Manuskripts und Tom de Vries Lentsch für die Bereitstellung der zahlen als PDF., Drei der Autoren dieser Publikation sind die Mitglieder des europäischen referenznetz für seltene endokrine diseasesâÂÂProject-ID 739543.Einführung endometriumkrebs ist die häufigste gynäkologische Malignität in der entwickelten Welt.1 Die Inzidenz ist in den letzten zwei Jahrzehnten infolge der alternden Bevölkerung, weniger Hysterektomien bei gutartigen Erkrankungen und der Adipositas-Epidemie gestiegen., In den USA wird geschätzt, dass Frauen ein 1-in-35-lebensrisiko für Endometriumkarzinom haben, und im Gegensatz zu den meisten anderen Krebsarten ist die Krebsspezifische Mortalität seit 2008 jährlich um etwa 2% gestiegen, was auf die rasch steigende Inzidenz zurückzuführen ist.2endometriumkarzinom wurde traditionell in Typ I und Typ II basierend auf Morphologie klassifiziert.3 der häufigere Subtyp, Typ I, besteht meist aus endometrioiden Tumoren und ist östrogengesteuert, entsteht aus einem hyperplastischen endometrium, präsentiert sich in einem frühen Stadium und hat eine ausgezeichnete 5âÂÂjahresüberlebensrate.,4 Typ II umfasst dagegen nicht-endometrioide Tumore, insbesondere seröse, karzinosarkome und klare zellsubtypen, die biologisch aggressive Tumore mit einer schlechten Prognose sind, die oft im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden.5 in Jüngster Zeit konzentrierten sich die Bemühungen auf ein molekulares Klassifikationssystem zur genaueren Kategorisierung von endometriumtumoren in vier Gruppen mit unterschiedlichen prognostischen Profilen.6 7Die meisten endometriumkarzinome entstehen durch das zusammenspiel von familiären, genetischen und Lebensstilfaktoren., Zwei vererbte Krebs-Prädisposition-Syndrome, Lynch-Syndrom und die viel seltener Cowden-Syndrom, deutlich erhöhen das lebenslange Risiko von endometriumkrebs, aber diese machen nur rund 3âÂÂ5% der Fälle.8âÂÂ10 Mit einem ersten oder zweiten Grades(s) mit der Gebärmutterschleimhaut-oder Darmkrebs erhöht Endometrium-Krebs-Gefahr, obwohl eine groÃe Europäische twin-Studie konnte nicht zeigen eine starke vererbliche link.11 die Autoren konnten nicht zeigen, dass es bei monozygotischen Zwillingen eine gröÃere übereinstimmung gab als bei dizygotischen Zwillingen, aber die Studie basierte auf relativ geringer Anzahl von endometriumkarzinomen., Lu und Kollegen berichteten von einer Assoziation zwischen gemeinsamen einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) und endometriumkarzinomrisiko, was die potenzielle Rolle von SNPs bei der Erklärung eines Teils des Risikos sowohl in der familiären als auch in der Allgemeinen Bevölkerung aufzeigte.12 Bisher wurde berichtet, dass viele SNPs die Anfälligkeit für Endometriumkarzinom modifizieren. Ein GroÃteil dieser Arbeit ging jedoch vor genomweiten Assoziationsstudien und ist von variabler Qualität.
Das Verständnis genetischer Prädisposition für endometriumkrebs könnte eine personalisierte Risikobewertung im Hinblick auf gezielte Präventions-und screeningmaÃnahmen erleichtern.,Das ist nach Ansicht von Patienten,Betreuern und Gesundheitsexperten die wichtigste Frage bei endometriumkarzinomen in unserer kürzlich abgeschlossenen James-Lindgren-Krebsallianz.14 es wäre besonders nützlich für nicht-endometrioide endometriumkarzinome, für die das fortschreitende Alter bisher der einzige Prädiktor ist.15wir führten daher eine umfassende systematische überprüfung der Literatur durch, um einen überblick über die Beziehung zwischen SNPs und endometriumkarzinomrisiko zu geben. Wir haben eine Liste der robustesten Endometriumkarzinom-assoziierten SNPs zusammengestellt., Wir bewerteten die Anwendbarkeit dieses Panels von SNPs mit einer theoretischen polygenen Risikobewertung (PRS). Wir haben auch die metaanalysen, die die am häufigsten berichteten SNPs in MDM2 untersuchen, kritisch bewertet.
SchlieÃlich haben wir alle SNPs beschrieben, die in Genen und Pfaden berichtet werden, die wahrscheinlich an endometriumkarzinogenese und Metastasierung beteiligt sind.MethodsOur systematische übersicht folgt der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) Zusammenarbeit 2009 Empfehlungen. Das registrierte Protokoll ist über PROSPERO (CRD42018091907) verfügbar.,16Search strategywir haben Embase, MEDLINE und Kumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) Datenbanken über Die Plattform healthcare Databases Advanced Search (HDAS) von 2007 bis 2018 durchsucht, um Studien zu identifizieren, die Assoziationen zwischen Polymorphismen und endometriumkarzinomen melden. Schlüssel Wörter wie MeSH (Medical Subject Heading) Bedingungen und frei-text-Wörter, die gesucht wurden in beiden Titeln und abstracts., Die folgenden Begriffe wurden verwendet.
à ⬠Åendomet*âÂÂ,âÂÅuter*âÂÂ, âÂÅwombâÂÂ, âÂÅcancer(s)âÂÂ, âÂÅneoplasma(s)âÂÂ, âÂÅendometrium tumourâÂÂ, âÂÅcarcinomâÂÂ, âÂÅadenosarcomâÂÂ, âÂÅclear cell carcinomâÂÂ, âÂÅcarcinosarcomaâÂÂ, âÂwir freuen uns, Ihnen einen schnellen Zugang zu Inhalten in Bedienungsanleitungen zum Gerät
zu garantieren. Es wurden keine weiteren Einschränkungen angewendet. Die Suche wurde mit Zeitbeschränkungen zwischen 2018 und Juni 2019 wiederholt, um aktuelle Publikationen zu erfassen.,Förderkriterien Studien wurden für die volltextbewertung ausgewählt, wenn es sich um primäre Artikel handelte, die eine Beziehung zwischen Endometriumkarzinom und SNPs untersuchten. Studienergebnisse waren entweder das erhöhte oder verringerte Risiko von endometriumkarzinomen im Vergleich zu Kontrollen, die als odds ratio (ODER) mit entsprechenden 95% Konfidenzintervallen (95% CIs) gemeldet wurden.Studienauswahldrei unabhängige Gutachter haben alle Artikel, die in eine von Helena VonVille entwickelte screening-Tabelle hochgeladen wurden, überprüft.17 Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussion gelöst., ChronbachâÂÂs ñ score wurde zwischen Gutachtern berechnet und zeigte eine hohe Konsistenz bei 0,92. CaseâÂÂSteuerung, prospektive und Retrospektive Studien, genome-wide association studies (GWAS), und beide Entdeckung und Validierung Studien wurden ausgewählt, für full-text-Auswertung. Nicht-englische Artikel, editorials, konferenzabstracts und proceedings, Briefe und Korrespondenzen, Fallberichte und reviewartikel wurden ausgeschlossen.Kandidaten-gen-Studien mit mindestens 100 Frauen und GWAS mit mindestens 1000 Frauen in der Fall-arm-wurden ausgewählt, um zu gewährleisten, dass die Zuverlässigkeit der Ergebnisse, wie bereits erläutert, durch Spencer et al.,18 Um ein panel von bis zu 30 SNPs mit den stärksten assoziationsnachweisen zu erstellen, wurden diejenigen mit den stärksten p-Werten ausgewählt.
Für die Zwecke eines SNP-Panels wurden Artikel mit breiten europäischen oder multiethnischen Kohorten ausgewählt. Wo überlappende Populationen identifiziert wurden, wurde die umfassendste Studie aufgenommen.,Daten-Extraktion und synthesisFor jeder Studie wurden die folgenden Daten extrahiert. SNP-ID, in der Nähe gen(s)/chromosome Position, OR (95%âÂÂCI), p Wert, Moll-oder Effekt-allelfrequenz (MAF/EAF), EA (Effekt-Allel) und OA (andere Allel), Einstellung, Ethnie und Abstammung, Anzahl von Fällen und Kontrollen, Endometrium-Krebs-Typ und Studie Art einschlieÃlich der Entdeckung oder Bestätigung Studie und meta-Analyse.
Für risikoschätzungen wurde eine Präferenz gegenüber den meisten bereinigten Ergebnissen angewendet. Für Kandidat-gen-Studien, ein standard-p-Wert von<0.,05 wurde angewendet und für GWAS wurde ein pÂWert von <5Ã-10-8, der genomweite Bedeutung angibt, als statistisch signifikant akzeptiert. Aufgrund der begrenzten Anzahl von SNPs mit P-Werten, die eine genomweite Bedeutung erreichten, wurde diese Schwelle jedoch auf <1ÃÂ10-5 gesenkt, so dass geringfügig signifikante SNPs aufgenommen werden konnten.
Wie Mavaddat et al. Gezeigt hat, können SNPs, die unter die genomweite Bedeutung fallen, für Brustkrebs noch nützlich sein, um eine PRS zu erzeugen und die Modelle zu verbessern.,19wir schätzten den potenziellen Wert einer PRS anhand der bedeutendsten SNPs, indem wir das vorhergesagte Risiko für eine Frau mit einem Risiko-score in den oberen 1% der Verteilung mit dem durchschnittlichen prognostizierten Risiko verglichen. Alle ORs und MAFs wurden den Veröffentlichungen entnommen und Standardfehler (SES) für die lnORs wurden zu 95% aus publizierten CIs abgeleitet.
Die PRS wurde angenommen, eine Normale Verteilung zu haben, mit Mittelwert 2Ã¢Ë 'Ã2ipi und SE, ÃÆ, gleich âËÅ¡2âË' Ã2i2pi (1Ã¢Ë ' Pi), nach der binomialen Verteilung, wo die summation über alle SNPs in der Risikobewertung ist., Daher ist das relative Risiko (RR), das die oberen 1% der Verteilung mit dem Mittelwert vergleicht, durch exp(Z0.01ÃÆ) gegeben, wobei Z die Umkehrung der normalen kumulativen standardverteilung ist.Ergebnisse das Flussdiagramm der studienauswahl ist in Abbildung 1 dargestellt. Insgesamt wurden 453 textartikel ausgewertet und 149 davon erfüllten unsere Kriterien für die Aufnahme. Eine Studie wurde aus Tabelle 1 ausgeschlossen, da Sie nur aus Asien stammt, da dies den Vergleich mit den übrigen Ergebnissen, die alle entweder multiethnische oder kaukasische Kohorten waren, erschweren würde, wie es in unseren Aufnahmekriterien für das SNP-panel heiÃt.,20 SNPs ohne 95% CIs wurden ebenfalls von jeder nachgelagerten Analyse ausgeschlossen.
Darüber hinaus wurden SNPs in linkage disequilibrium (r2 >0,2) miteinander untersucht, und von denen in linkage disequilibrium wurde die SNP mit der stärksten Assoziation berichtet. Pro Allel wurden ORs verwendet, sofern nicht anders angegeben.View diese Tabelle:Tabelle 1 Liste der top-SNPs wahrscheinlich dazu beitragen, Endometrium-Krebs-Risiko, ermittelt durch die systematische überprüfung der aktuellen literature21âÂÂ25Study Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel.
GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).
Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Ãberprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6).
E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Studie Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel.
GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).
Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Ãberprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6).
E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097.,Top SNPs mit endometriumkarzinomrisikonach sorgfältiger interpretation der Daten wurden 24 unabhängige SNPs mit den niedrigsten p-Werten erhalten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten (Tabelle 1).21â " 25 Diese SNPs befinden sich in oder um Gene, die für Transkriptionsfaktoren, Zellwachstum und Apoptose-Regulatoren und Enzyme am steroidogeneseweg codieren. Alle hier vorgestellten SNPs wurden auf der Grundlage einer GWAS oder in einem Fall einer exomweiten assoziationsstudie berichtet, und daher kamen keine SNPs aus kandidatengenstudien auf die Liste., Dies ist zum Teil auf die Art der gröÃeren GWAS bietet umfassendere und powered Ergebnisse im Gegensatz zu Kandidat genstudien.
Darüber hinaus wurde eine überwiegende Mehrheit der SNPs, die von kandidatengenstudien berichtet wurden, später durch groà angelegte GWAS widerlegt, wie im Falle von TERT-und MDM2-Varianten.26 27 die Ausnahme ist das CYP19-gen, bei dem kandidatengenstudien eine Assoziation zwischen Varianten dieses Gens mit Endometriumkarzinom sowohl in der asiatischen als auch in der breiten europäischen Bevölkerung berichteten, und diese Assoziation wurde kürzlich durch groà angelegte GWAS bestätigt.,21 28â " 30 AuÃerdem, ein neuer Artikel von OâÂÂMara und Kollegen verfasst überprüft die GWAS, die die meisten der derzeit bekannten SNPs mit endometriumkrebs assoziiert identifiziert.31Die meisten der in Tabelle 1 dargestellten Studien sind GWAS, und die Mehrheit dieser Studien betrifft eine Breite Europäische Bevölkerung. Diejenigen mit einer multiethnischen Kohorte bestanden auch in Erster Linie aus einer breiten europäischen Bevölkerung. Nur vier der Varianten in Tabelle 1 befinden sich in kodierenden Regionen eines Gens oder in regulatorischen flankierenden Regionen um das gen herum., Daher würden die meisten dieser Varianten keine funktionellen Auswirkungen auf das gen oder das resultierende protein haben.
Eine eqtl-Suche mit GTEx Portal zeigte, dass einige der SNPs signifikant mit veränderten transkriptionswerten der jeweiligen Gene in verschiedenen Geweben wie Prostata (rs11263761), Schilddrüse (rs9668337), Hypophyse (rs2747716), brustbrust (rs882380) und Hodengewebe (rs2498794) assoziiert sind, wie in Tabelle 2 zusammengefasst.,Tabelle 2 Liste der eqtl-Treffer für das ausgewählte panel von Snpdie einzige Variante, für die ein Hinweis auf eine spezifische Assoziation mit nicht endometrioidem Endometriumkarzinom Bestand, war rs148261157 in der Nähe des bcl11a-Gens. Das a-Allel dieser SNP hatte eine Moderat höhere Assoziation im nicht-endometrioiden arm (ODER 1,64, 95% â ⬠CI CI 1,32 bis 2,04. P=9,6 Ã-10-6) im Vergleich zum endometrioiden arm (ODER 1,25, 95% âÂCI CI 1,14 bis 1,38.
P=4,7 ÃÂ10-6).,21 östrogenrezeptoren ñ und Ã2 codiert durch ESR1 und ESR2, jeweils, wurden aufgrund der angenommenen Rolle von östrogenen bei der Entwicklung von endometriumkrebs umfassend untersucht. OâÂÂMara et al berichteten über einen Blei-SNP (rs79575945) in DER esr1Âregion, der mit Endometriumkarzinom assoziiert war (p=1,86 Ã-10-5).Diese SNP erreichte in jüngster Zeit Jedoch keine genomweite Bedeutung.21 es wurden keine statistisch signifikanten Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und SNPs in der esr2-genregion gemeldet.AKT ist ein Onkogen, das mit der endometriumkarzinogenese verbunden ist., Es ist am pro-proliferativen Signalweg PI3K/AKT/mTOR zur Inaktivierung der Apoptose beteiligt und ermöglicht das zellüberleben. Das a-Allel von rs2494737 und das G-Allel von rs2498796 wurden 2016 mit erhöhtem und vermindertem Risiko für Endometriumkarzinom assoziiert.Dennoch haben wir uns angesichts der bisherigen starken Indikationen und der biologischen Grundlage, die die endometriale Karzinogenese erklären könnten, entschlossen, eine AKT1-Variante (rs2498794) in unsere Ergebnisse aufzunehmen.,PTEN ist ein multifunktionales Tumorsuppressor-gen, das den AKT/PKB-Signalweg reguliert und Häufig bei vielen Krebsarten einschlieÃlich endometriumkrebs mutiert ist.32 Funktionsverlust keimlinmutationen in PTEN sind für das Cowden-Syndrom verantwortlich, das ein lebenslanges Risiko für Endometriumkarzinom von bis zu 28% ausübt.9 Lacey und Kollegen untersuchten SNPs in der PTEN-genregion.
Jedoch zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit zwischen 447 endometriumkrebsfällen und 439 Kontrollen europäischer Abstammung.Bei endometriumkarzinomen sind 33KRAS-Mutationen bekannt., Diese können durch hohe Konzentrationen von KLF5 (transkriptioneller Aktivator) aktiviert werden. Drei SNPs wurden in oder um KLF5 identifiziert, die mit endometriumkrebs assoziiert sind. Das GÂAllel von rs11841589 (ODER 1,15, 95% âÂÂCI 1,11 bis 1,21.
P=4,83 Ã-10Â11), das a-Allel von rs9600103 (ODER 1,23, 95% âÂCI CI 1,16 bis 1,30. P=3,76 ÃÂ10-12) und das C-Allel von rs7981863 (ODER 1,16, 95% âÂCI CI 1,12 bis 1,20. P=2,70 Ã-10-17) wurden alle mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von Endometrium in Verbindung gebracht.Krebs In groÃen europäischen Kohorten.,21 30 34 es ist erwähnenswert, dass diese SNPs nicht unabhängig sind und daher möglicherweise die gleiche kausale Variante markieren.Die MYC-Familie der protoonkogenen kodiert Transkriptionsfaktoren, die die Zellproliferation regulieren, was bei Dysregulation zur Krebsentwicklung beitragen kann.
Die jüngsten GWAS von OâÂÂMara et al berichteten von drei SNPs innerhalb der MYC-region, die genomweite Bedeutung mit bedingten p-Werten von mindestens 5ÃÂ10âÂÂ8 erreichten.,35um den nutzen dieser SNPs als prädiktive Marker zu testen, haben wir aus den veröffentlichten Daten eine theoretische PRS-Berechnung mit den log ORs und EAFs pro SNP entwickelt. Die Ergebnisse waren sehr ermutigend mit einer RR von 3,16 für die oberen 1% gegenüber dem Mittelwert, wobei alle in Tabelle 1 und 2,09 dargestellten Top-SNPs verwendet wurden, wenn nur die SNPs verwendet wurden, die genomweite Bedeutung erreichten (einschlieÃlich AKT1).Kontroverse um die MDM2-Variante SNP309MDM2 reguliert das Tumorsuppressor-gen TP53 negativ und wurde daher ausführlich in Bezug auf seine potenzielle Rolle bei der Prädisposition für endometriumkrebs untersucht., Unsere Suche identifizierte sechs originalstudien der Assoziation zwischen MDM2 SNP rs2279744 (auch SNP309 genannt) und Endometriumkarzinom, die alle ein statistisch signifikantes erhöhtes Risiko pro Kopie des G-Allels fanden. Zwei weitere Studien wurden identifiziert durch unsere Volltext-Auswertung.
Diese wurden jedoch hier nicht enthalten, da Sie nicht erfüllen, die Aufnahme criteriaâÂÂeine aufgrund des geringen stichprobenumfangs, der andere wegen Studium rs2279744 status abhängig von einem anderen SNP.36 37 Trotzdem wurden die beiden Studien in mehreren metaanalysen beschrieben, die in Tabelle 3 aufgeführt sind., Verschiedene Permutationen dieser acht ursprünglichen Studien erscheinen in mindestens acht veröffentlichten metaanalysen. Aber auch die gröÃte meta-Analyse enthielt & lt;2000 Fälle (Tabelle 3)38View diese Tabelle. Tabelle 3 Merkmale von Studien, die MDM2 SNP rs2279744im Vergleich untersucht, ein GWAS einschlieÃlich fast 13âÂÂ000 Fälle fanden keine Hinweise auf eine Assoziation mit ODER und entsprechend 95% CI von 1,00 (0,97 bis 1,03) und einem p-Wert von 0,93 (persönliche Kommunikation).,21 Dennoch können wir eine Rolle für MDM2-Varianten bei der Prädisposition für endometriumkarzinome nicht gänzlich ausschlieÃen, da die Kandidat-gen-Studien gröÃere Effekte bei Asiaten berichteten, während die GWAS hauptsächlich Teilnehmer europäischer Abstammung enthielten.
Es gibt auch einige Hinweise darauf, dass die SNP309-Variante in einem Ungleichgewicht mit einer anderen Variante steht, SNP285, was ein Gegenteil ergibt effect.It erwähnenswert ist, dass die haplotypfrequenz SNP285C/SNP309G bei bis zu 8% der Europäer beobachtet wurde und somit eine Korrektur der verwirrenden Wirkung von SNP285C in europäischen Studien erforderlich ist.,39 abgesehen Von einer Studie von Knappskog et al., keine andere Studie einschlieÃlich der meta-Analysen korrigiert für die verwirrende Wirkung von SNP285. 40 Unter den in Tabelle 3, Knappskog et al (2012) berichtet, dass Nach Korrektur für SNP285, ODER für die Assoziation dieses haplotyps mit endometriumkrebs war viel niedriger, wenn auch immer noch signifikant. Leider haben die metaanalysen, die Knappskog et al (2012) im Rahmen Ihrer Analyse synthetisiert haben, SNP285C in den von IHNEN untersuchten europäischen Studien nicht korrigiert.,38 41 42 es geht auch darum, dass zwei metaanalysen, die dieselben primärartikel verwenden, in zwei Fällen dasselbe Ergebnis nicht gemeldet haben.38 42â " 44diskussiondieser Artikel stellt die umfassendste systematische überprüfung bis heute, in Bezug auf die kritische Beurteilung der verfügbaren Beweise für gemeinsame Low-penetrance-Varianten in Prädisposition für endometriumkrebs beteiligt.
Wir haben die robustesten SNPs im Zusammenhang mit dem endometriumkrebsrisiko identifiziert. Von diesen waren nur 19 auf genomweite Ebene signifikant und weitere fünf wurden als marginal signifikant angesehen., Die gröÃte GWAS in diesem Bereich durchgeführt wurde, war die Entdeckung-und meta-GWAS von Oâ ⬠ÂMara et al, die 12âÂÂ096 Fälle und 108âÂÂ979 Kontrollen verwendet.21 Trotz der Einbeziehung aller veröffentlichten GWAS und rund 5000 neu genotypisierten Fälle erreichte die Gesamtzahl nicht annähernd das, was derzeit für andere häufige Krebsarten wie Brustkrebs zur Verfügung steht. Zum Beispiel steht BCAC (Breast Cancer Association Consortium) bei weit über 200 ⬠000 000 Personen mit mehr als der Hälfte der Fälle und führte zur Identifizierung von ~170âÂSN SNPs in Bezug auf Brustkrebs.,19 45 insgesamt 313 SNPs einschlieÃlich Zuschreibungen, die wurden dann verwendet, um daraus eine PRS für Brustkrebs.19 Daher sollten weitere Anstrengungen unternommen werden, um mehr Patienten mit tiefen phänotypischen klinischen Daten zu rekrutieren, damit relevante Anpassungen und untergruppenanalysen für eine bessere Präzision durchgeführt werden können.Eine aktuelle pre-print-Studie von Zhang und Kollegen untersuchte die polygenität und das Potenzial für SNP-basierte risikovorhersage für 14 häufige Krebsarten, einschlieÃlich Endometriumkarzinom, anhand Verfügbarer zusammenfassender Daten aus europäischen Vorfahren-datasets.,46 Sie schätzten, dass es knapp über 1000 unabhängige SNPs für endometriumkarzinome gibt, und dass ein PRS, das alle SNPs umfasst, einen Bereich unter der empfängeroperationskurve von 0,64 haben würde, ähnlich dem für Eierstockkrebs vorhergesagt, aber niedriger als der für die anderen Krebsarten in der Studie., Die Modellierung in das Papier schlägt vor, dass ein Endometriumkarzinom GWAS doppelt so groà wie der aktuell gröÃten Studie wäre in der Lage zu identifizieren, die die Anfälligkeit SNPs zusammen erklären 40% der genetischen Varianz, aber, um zu erklären 75% der genetischen Varianz, es wäre notwendig, um eine GWAS aus der Nähe von 150âÂÂ000 Fälle und Kontrollen, weit über dem, was derzeit machbar ist.,Wir haben festgestellt, dass der Literatur besteht hauptsächlich aus der Kandidaten-gen-Studien mit kleinen Stichproben, meta-Analysen, reporting widersprüchliche Ergebnisse trotz Verwendung des gleichen Satzes von primären Artikeln, und mehrere Berichte von signifikanten SNPs, die nicht überprüft worden sind durch eine gröÃere GWAS.
Die Kandidaten-gen-Studien waren in der Tat die meisten nützlich und billiger Technik zur Verfügung, bis die Mitte bis Ende der 2000er Jahre., Mangelnde Reproduzierbarkeit (insbesondere aufgrund der bevölkerungsschichtung und der Voreingenommenheit der Berichterstattung), Unsicherheit der gemeldeten Assoziationen und beträchtlich hohe falschfindungsraten machen diese Studien jedoch in der post-GWAS-ära viel weniger geeignet. Im Gegensatz zum candidate-gene-Ansatz benötigen GWAS keine Vorkenntnisse, keine Auswahl von Genen oder SNPs und liefern enorme Datenmengen. Darüber hinaus sind sowohl der genotypisierungsprozess als auch die datenanalysephasen billiger geworden, was vor allem auf die schnellere und offen zugängliche Bereitstellung von pre-phasing-und imputationswerkzeugen zurückzuführen ist.,Es ist aus Tabelle 1 ersichtlich, dass einige SNPs mit weit 95% âÂCI CI CI gemeldet wurden, die direkt auf kleine StichprobengröÃen zurückgeführt werden können, insbesondere wenn die Fälle nur auf nicht-endometrioide Histologie, geringe EAF-oder schlechte imputationsqualität beschränkt werden.
Daher sollten diese mit Vorsicht interpretiert werden. Darüber Hinaus wurden die meisten von Kandidat-gen-Studien gemeldeten SNPs von den bisher gröÃten GWAS von OâÂÂMara et al.21 dies bedeutet jedoch nicht zwangsläufig, dass die Möglichkeit, dass diese SNPs relevant sind, vollständig abgewiesen werden sollte., Darüber hinaus wurden metaanalysen für andere Varianten versucht. Diese zeigten jedoch keine statistisch signifikante Assoziation und viele zeigten eine hohe Heterogenität zwischen den jeweiligen Studien (Daten nicht gezeigt).
Da viele Studien die gleichen Fälle und/oder Kontrollen verwendeten, war eine Metaanalyse für eine gute Anzahl von SNPs nicht möglich. Es ist daher eindeutig, dass die Literatur mit zahlreichen kleinen Kandidat-gen-Studien und widersprüchlichen Daten überfüllt ist. Dies macht es besonders schwierig, neuartige SNPs zu erkennen und sinnvolle metaanalysen durchzuführen.,Wir fanden überzeugende Beweise für 19 Varianten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten, wie in Tabelle 1 gezeigt.
Die Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und Varianten in oder um HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF und EIF2AK in früheren GWAS wurden dann in den neuesten und gröÃten GWAS repliziert. Diese SNPs zeigten vielversprechendes Potenzial in einem theoretischen PRS, das wir auf der Grundlage veröffentlichter Daten erarbeiteten. Mit allen 24 oder genomweiten signifikanten SNPs nur, Frauen mit einem PRS in den oberen 1% der Verteilung würde ein Risiko für Endometriumkarzinom 3.16 und 2 vorausgesagt werden.,09-mal höher als das mittlere Risiko.Die Bedeutung dieser Varianten und die Relevanz der proximalen Gene in einem funktionellen oder biologischen Kontext sind jedoch schwierig zu bewerten.
Langstreckenpromoter Regulierung durch Enhancer kann das echte zielgen verschleiern. Darüber hinaus Schleifen Enhancer oft nicht zum nächsten gen und erschweren so die Relevanz benachbarter gene für einen GWAS-Treffer. Um biologisch relevante kandidatenzielgene bei endometriumkarzinomen aufzuklären, untersuchten OâÂÂMara et al.
Promoter-assoziierte chromatinschleifen mit einem modernen hichip-Ansatz.,47 die Autoren verwendeten normale und tumorale endometriale Zelllinien für diese Analyse, die eine signifikante Anreicherung für die Erblichkeit von endometriumkarzinomen zeigten. Bemerkenswerte Gene, die hier identifiziert wurden, waren CDKN2A und WT1 und Ihre antisense-Pendants. Erstere wurde berichtet, in der Nähe von rs1679014 und letztere von rs10835920 zu sein, wie in Tabelle 1 gezeigt.
Darüber hinaus wurden 17 der 36 kandidatenzielgene als downreguliert und 19 bei endometriumtumoren als upreguliert befunden.,Die Autoren untersuchten auch, überschneidungen zwischen der 13 Endometriumkarzinom-Risiko-loci und top-eQTL-Varianten für jede Ziel-gen.47 Vollblut, von den beiden besonderen Blei SNPs, rs8822380 bei 17q21. 32 war ein top eQTL für SNX11 und HOXB2, während rs937213 bei 15q15.1 war ein top eQTL für SRP14. In Endometrium-Tumor, rs7579014 auf 2p16.1 zu finden, um ein top-eQTL für BCL11A.
Dies ist besonders interessant, weil BCL11A war der einzige in der Nähe/Kandidaten-gen, das eine GWAS association berichtet, in beiden endometrioiden und nicht-endometrioiden Subtypen., Die Studie untersuchte proteinâÂÂprotein-Interaktionen zwischen Endometriumkarzinom Treiber und Kandidaten target-gen-Produkte. Signifikante Wechselwirkungen wurden unter anderem mit TP53 (most significant), AKT, PTEN, ESR1 und KRAS beobachtet. Als schlieÃlich 103 zielkandidatengene und 387 Proteine miteinander kombiniert wurden, wurden 462 pathways als signifikant angereichert befunden.
Viele davon sind mit Genregulation, Krebs, Fettleibigkeit, insulinämie und östrogenexposition verbunden. Diese Studie zeigte deutlich eine mögliche biologische Relevanz für einige der von ECAC GWAS im Jahr 2018 gemeldeten SNPs.,Die meisten der gröÃeren Studien umfassten Kohorten, die sich hauptsächlich aus Frauen mit breiter europäischer Abstammung zusammensetzten. Daher gibt es vernachlässigbare Daten für andere Ethnien, insbesondere für afrikanische Frauen.
Dies wird durch das fehlen von referenzgenotypdaten für vergleichende Analysen verstärkt, was die Forschung in anderen Ethnien als den Europäern erschwert. Dies stellt ein problem für die Entwicklung von risikovorhersagemodellen dar, die in der gesamten Bevölkerung gleichermaÃen wertvoll und vorhersagbar sind. Daher sind unsere Ergebnisse auch für nichteuropäische Bevölkerungsgruppen nur begrenzt anwendbar.,Wenn man bedenkt, dass nicht-endometrioide Fälle einen geringen Anteil (~20%) aller endometriumkarzinome ausmachen, sind viel gröÃere kohortengröÃen erforderlich, um echte Signale für nicht-endometrioide Tumore zu erkennen.
Die meisten der untersuchten Studien betrachteten entweder Allgemeine / gemischte endometriumkarzinomuntertypen oder endometriumhistologie, und diejenigen, die variantenzuordnungen mit nicht-endometriumhistologie betrachteten, hatten kaum genug Kraft, um ein signal mit statistischer Bedeutung zu erkennen., Dies gilt insbesondere deshalb, weil nicht-endometrioide Subtypen biologisch aggressive Tumore mit einer viel schlechteren Prognose sind, die überproportional zur Mortalität an endometriumkrebs beitragen. Es ist besonders wichtig, dass versuche zur Verbesserung der Früherkennung und Prävention von endometriumkrebs sich vor allem auf die Verbesserung der Ergebnisse dieser Subtypen konzentrieren., Es ist auch erwähnenswert, dass, trotz der aktuellen Entwicklung hin zu einer molekularen Klassifikation des endometriumkarzinoms, die meisten Studien verwendeten die übergreifende klassischen BokhmanâÂÂs classification system, Typ-I-versus Typ-II-oder keine histologische Klassifikation-system überhaupt. Daher ist es wichtig, ein standardisiertes und umfassendes Klassifikationssystem für die Meldung von tumorsubtypen für zukünftige Studien zu schaffen und zu befolgen.Diese Studie zusammengestellt und präsentiert werden sowie die verfügbaren Informationen für eine intensiv untersucht, noch unbewiesen im groÃen Datenmengen, Variante in SNP309 MDM2., Derzeit gibt es keine überzeugenden Beweise für einen Zusammenhang zwischen dieser Variante und Endometriumkarzinom-Risiko.
Darüber hinaus entfielen von allen Studien nur eine auf die entgegengesetzte Wirkung einer nahegelegenen Variante SNP285 in Ihren Analysen. Daher schlieÃen wir, dass diese Variante bis zur Bestätigung durch eine ausreichend groÃe GWAS nicht als signifikant für das Risiko von Endometriumkarzinom und damit nicht in einer PRS angesehen werden sollte. Dies gilt auch für die Mehrheit der SNPs, die in Kandidat-gen-Studien berichtet wurden, da die zahlen weit hinter der Fähigkeit zurückbleiben, echte Signale zu erkennen.,Diese systematische überprüfung stellt die aktuellsten evidenzvarianten für endometriumkarzinomanfälligkeit dar und unterstreicht die Notwendigkeit weiterer groà angelegter Studien, um weitere wichtige Varianten zu identifizieren, und die Validierung dieser Assoziationen.
Bis Daten aus gröÃeren und vielfältigeren Kohorten vorliegen, sind die hier vorgestellten top 24 SNPs die robustesten gemeinsamen genetischen Varianten, die das endometriumkrebsrisiko beeinflussen., Die multiplikativen Effekte dieser SNPs könnten in einem PRS genutzt werden, um personalisierte risikoprognosemodelle für gezielte screening-und PräventionsmaÃnahmen für Frauen mit dem gröÃten Risiko von endometriumkrebs zu entwickeln..
IntroductionIn den letzten Jahren wurden viele Studien zu neuen diagnostischen Möglichkeiten und managementansätzen in Kohorten redirected here von Patienten mit Verdacht auf eine Störung/Differenz der Geschlechtsentwicklung (DSD) veröffentlicht.1âÂÂ13 Basierend auf diesen Studien, es ist klar geworden, dass Dienste und Einrichtungen noch immer unterscheiden sich in der Zusammensetzung der multidisziplinären teams, die Betreuung von Patienten mit DSD.Mehrere Projekte haben nun daran gearbeitet, diese Schwankungen in der Pflege zu beheben., Die Europäische Zusammenarbeit in Wissenschaft und Technologie (EU-COST) Aktion BM1303 âÂEine systematische Aufklärung der Unterschiede des Geschlechts developmentâ eine Plattform zur Erreichung der europäischen Vereinbarung über kaufen propecia finasterid 1mg die Harmonisierung der klinischen management-und Laborpraxis.15â " 17 Eine weitere solche initiative beinhaltete eine Aktualisierung des 2006 DSD consensus document durch eine internationale Gruppe von Fachleuten und patientenvertretern.,18 Diese Initiativen haben gezeigt, wie sich kulturelle und finanzielle Aspekte und die Verfügbarkeit von Ressourcen zwischen Ländern und Gesellschaften erheblich unterscheiden, was eine supranationale Einigung über gemeinsame diagnoseprotokolle erschwert. Da nur wenige nationale Leitlinien in internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden, ist ein Vergleich dieser Leitlinien schwierig, obwohl ein solcher Vergleich notwendig ist, um die Unterschiede zu erfassen und MaÃnahmen zu Ihrer überwindung einzuleiten., Nichtsdestotrotz haben vier kaufen propecia finasterid 1mg DSD (expert) Zentren in den Niederlanden und Flandern (im Niederländisch sprechenden Norden Belgiens) zusammengearbeitet, um einen detaillierten Leitfaden für die Diagnostik in DSD zu erstellen.19 Dies zeigt, dass eine supranationale Leitlinie ein vernünftiger Ansatz für Länder mit ähnlich strukturierten Gesundheitssystemen und ähnlichen Ressourcen sein kann., In der Leitlinie ist man sich einig, dass die Optimierung von expertise und Pflege durch Zentralisierung erreicht werden kann, indem beispielsweise die Analyse von ngs-basierten diagnosepanels der nächsten generation auf nur wenige Zentren beschränkt und die pathologische überprüfung von gonadengewebe zentralisiert wird. Internationale Netzwerke wie das Europäische Referenznetz für seltene endokrine Erkrankungen (EndoERN), in das DSD eingebettet ist, können den ausbau dieser Art von Zusammenarbeit in ganz Europa erleichtern.,Dieses Papier erläutert die zentralen Diskussionspunkte in der Niederländisch-flämischen Leitlinie wurden nur unzureichend behandelt, in der Literatur so weit, weil Sie spiegeln die sich entwickelnde Technologien oder weniger sichtbare Akteure. So wird beispielsweise die pränatale Beobachtung eines atypischen genitalienaspekts, der auf eine mögliche DSD hindeutet, immer häufiger, und wir diskutieren entsprechende Beratung und einen diagnostischen Ansatz für diese Fälle, einschlieÃlich der Möglichkeit kaufen propecia finasterid 1mg der Verwendung von ngs-basierten Gentests.
Bisher wurde diesem Prozess wenig Aufmerksamkeit geschenkt.,Darüber hinaus kann es schwierig sein, Patienten und/oder deren Eltern über die atypische Geschlechtsentwicklung zu informieren, und warum dies eine überweisung an ein spezialisiertes team rechtfertigen kann.22 23 Daher wurde für diese Gesundheitsdienstleister ein Abschnitt der Holländisch-flämischen Richtlinie geschrieben. Darüber hinaus können sich DSD-Spezialisten bei der Beratung einer überweisung auf die Richtlinie kaufen propecia finasterid 1mg beziehen. Der übergang vom pränatalen zum postnatalen team und vom pädiatrischen zum erwachsenenteam erfordert eine optimale Kommunikation zwischen den beteiligten Spezialisten., Die Anwendung von ngs-basierten Techniken kann zu einer höheren diagnostischen Ausbeute führen und in bisher ungelösten Fällen eine molekulargenetische Diagnose liefern.16 kaufen propecia finasterid 1mg wir behandeln den Zeitpunkt dieses Tests und die mit dieser Technik verbundenen Probleme wie die interpretation von Varianten von unbekannter klinischer Bedeutung (VUS). Ebenso ist die histopathologische interpretation und Klassifizierung von entnommenem gonadengewebe eine Herausforderung und würde von der internationalen Zusammenarbeit und Zentralisierung des Fachwissens profitieren.,MethodsFor der Leitlinie der revision, eine interdisziplinäre multicenter-Gruppe wurde gebildet, mit dem alle Mitglieder Verantwortung für die Aktualisierung der Literatur für einen spezifischen Teil der Richtlinie.
Die Literaturrecherche in PubMed war nicht systematisch, sondern sollte breit angelegt sein, um alle Bereiche abzudecken und kaufen propecia finasterid 1mg Gutachten zu Folgen., Dieser Ansatz steht mehr im Einklang mit Der von Burke et al24 beschriebenen Methode des clinical Practice Advisory Document für Leitlinien mit genetischer Praxis, da es oft mühsam ist, solche Leitlinien mit ausreichenden beweisen zu belegen, da sich die Testmethoden schnell ändern, Z. B. Genpanels. Alle Beiträge der Gruppe wurden vom Vorsitzenden (YvB) zusammengefasst, der auch abstracts der zwischen 2010 und September 2017 veröffentlichten Beiträge zur DSD für die Leitlinie und bis Oktober 2019 für dieses Papier rezensierte., Abstracts werden musste, geschrieben in Englisch und identifiziert wurden mit einer breiten Palette von Medical Subject Headings Bedingungen (z.B.
DSD, genetische, Beurteilung, Diagnose, Diagnostik, 46,XX DSD mit 46,XY-DSD, Leitfaden, multidisziplinäre Betreuung). Nächsten, potentiell relevanter arbeiten über diagnostische Verfahren in DSD ausgewählt wurden. Fallberichte wurden ebenso ausgeschlossen wie Artikel, die nicht offen zugänglich oder über institutionellen Zugang abrufbar waren. Darauf aufbauend wurde ein leitlinienentwurf erarbeitet, der den internationalen Grundsätzen guter diagnostischer Versorgung im DSD entsprach., Dieser Entwurf wurde vom schreibenden Ausschuà erörtert und nach einer Einigung über die übrigen Diskussionspunkte in einen endgültigen Entwurf überarbeitet.
Diese version wurde an eine Breite Gruppe von Fachleuten aus akademischen Zentren und DSD-teams geschickt, deren Mitglieder sich freiwillig bereit erklärt hatten, den Richtlinienentwurf zu überprüfen. Nach Erhalt und Einbeziehung Ihrer Beiträge wurde die endgültige Fassung den pädiatrischen und genetischen Vereinigungen zur Genehmigung vorgelegt., Nach Genehmigung durch die Mitglieder der Verbände Pädiatrie (NVK), klinisches genetisches Labor (VKGN) und genetisches Labor (VKGL) wurde die Leitlinie auf Ihren jeweiligen websites veröffentlicht.19 obwohl Turner-Syndrom und Klinefelter-Syndrom als Teil des DSD-Spektrums betrachtet werden, werden Sie in dieser diagnostischen Leitlinie nicht ausführlich diskutiert, da Richtlinien für diese Syndrome bereits existieren.25 26 Einige Personen mit Turner-Syndrom oder Klinefelter-Syndrom können jedoch zweideutige oder atypische Genitalien aufweisen und können daher zunächst dem DSD-Diagnoseprozess Folgen.,Leitlinie hebt die pränatale Einstellung hervordie häufigste pränatale Darstellung eines DSD-Zustandes sind atypische Genitalien, die im pränatalen Ultraschall als isolierter Befund oder in Kombination mit anderen strukturellen Anomalien gefunden werden. Dies geschieht in der Regel nach der 20-wöchigen routinemäÃigen medizinischen Ultraschall für angeborene Anomalien screening, kann aber auch früher auftreten, zum Beispiel, wenn ein kommerzieller Ultraschall auf Wunsch der Eltern durchgeführt wird.,DSD kann auch vor der Geburt diagnostiziert werden, wenn invasive pränatale Gentests aus einem anderen Grund durchgeführt werden, zum Beispiel aufgrund des Verdachts auf andere strukturelle Anomalien, zeigt eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht und dem phänotypischen Geschlecht durch Ultraschall gesehen. In zertifizierten Labors ist die Möglichkeit eines Probenwechsels extrem gering, sollte aber sofort ausgeschlossen werden.
Häufiger wird die Diskrepanz durch sex-Chromosom-Mosaik oder eine wahre form von DSD verursacht.,Eine Situation, die jetzt mit Zunehmender Häufigkeit Auftritt, ist eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht, das durch nicht-invasive pränatale Tests (NIPT) aufgedeckt wurde, die jetzt für hochrisikoschwangere in den Niederlanden und für alle schwangeren in Belgien verfügbar ist, und späteren ultraschallbefunden. NIPT-Bildschirme für CNVs im Fötus. Je nach gesetzlichen Einschränkungen und / oder ethischen Erwägungen sind die X-und Y-Chromosomen jedoch nicht immer in der NIPT-Analyse und-Berichterstattung enthalten., Wenn die X-und Y-Chromosomen enthalten sind, ist es wichtig zu erkennen, dass das Vorhandensein eines Y-Chromosoms nicht unbedingt eine männliche fetale Entwicklung impliziert. Wenn NIPT durchgeführt wird(in der Regel 11â " 13 Wochen), kann genitalentwicklung nicht zuverlässig durch Ultraschall geschätzt werden, so dass jede Diskrepanz oder atypische Aspekt der Genitalien wird erst später in der Schwangerschaft bemerkt und sollte weitere Bewertung.Beratung und diagnostikwenn ein DSD vermutet wird, sollten erstgebärende sonografen und Geburtshelfer das paar an Ihren Kollegen pränatalspezialisten verweisen, die mit oder in einem DSD-team arbeiten., Nach der Bestätigung eines atypischen genital im Ultraschall sollte das Fachteam dem paar eine genetische Beratung anbieten, um die Möglichkeit invasiver pränataler Tests (normalerweise eine Amniozentese) zu diskutieren, um eine zugrunde liegende Ursache zu identifizieren, die zu den ultraschallbefunden passt.,22 23 damit die Eltern eine fundierte Entscheidung treffen können, sollte die pränatale Beratung unserer Meinung nach Folgendes umfassen.
Informationen über die ultraschallbefunde und die Grenzen dieser Technik. Das Verfahren(die Verfahren), das (die) befolgt werden kann, einschlieÃlich der mit einer Amniozentese verbundenen Risiken. Und die Art der Information genetische Tests können und können nicht liefern. Zu wissen, welche Informationen zur Verfügung gestellt wurden und welche Worte vom pränatalen Spezialisten verwendet wurden, ist sehr hilfreich für diejenigen, die in der postnatalen Pflege.,Es ist wichtig, dass Eltern verstehen, dass das biologische Geschlecht eines Babys bestimmt wird durch ein Komplexes zusammenspiel von Chromosomen, Genen und Hormonen und so, dass die Beurteilung der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Y-Chromosom allein ist nicht ausreichend, um weisen Sie das Geschlecht Ihres ungeborenen Kindes, oder, wie in jedem ungeborenen Kind, sagen nichts über die childâÂÂs Zukunft geschlechtlicher Identität.Werdende Eltern können vom klinischen Genetiker und dem Psychologen des DSD-Teams beraten werden, auch andere DSD-Spezialisten können einbezogen werden., Der klinische Genetiker sollte in der pränatalen Beratung erfahren und gut über die diagnostischen Möglichkeiten informiert sein, da die Testergebnisse zeitlich begrenzt sein müssen, damit die Eltern eine fundierte Entscheidung darüber treffen können, ob die Schwangerschaft fortgesetzt wird oder nicht., Schwangerschaftsabbruch kann zum Beispiel in einer syndromischen Form von DSD mit mehreren Fehlbildungen in Betracht gezogen werden, aber wenn der DSD als scheinbar isolierter Zustand Auftritt, können werdende Eltern auch Schwangerschaftsabbruch in Betracht ziehen, der, obwohl von einigen als umstritten angesehen, in Belgien und den Niederlanden legal ist.
Der Psychologe des DSD-Teams kann Eltern während und nach der Schwangerschaft unterstützen und Ihnen helfen, mit unsicherheitsgefühlen und eventuellen Erwägungen eines Schwangerschaftsabbruchs fertig zu werden., Der stress, nicht zu wissen, genau das, was die childâÂÂs Genitalien Aussehen wird, und die Unsicherheit über die Diagnose, Behandlung und Prognose kann nicht völlig vermieden werden. Eltern werden darüber informiert, dass, wenn der postnatale Phänotyp sich von dem unterscheidet, was pränatal erwartet wurde, der Ratschlag zu diagnostischen Tests entsprechend angepasst werden kann, zum Beispiel, wenn ein hypospadias milder ist als erwartet, basierend auf pränatalen Ultraschallbildern. Nach unserer Erfahrung schätzen Eltern es, bereits während der Schwangerschaft mit einigen Mitgliedern des DSD-Teams gesprochen zu haben und vor der Geburt einen Ansprechpartner zu haben.,Nach fachkundiger pränataler Beratung, eine erhebliche Anzahl von schwangeren Paare ablehnen pränatale Tests (persönliche Erfahrung IALG, MK, ABD, YvB, MC und HC-vdG). Bei der Geburt ist Nabelschnurblut eine gute Quelle für die (molekulare) karyotypisierung und Lagerung von DNA und kann vom Geburtshelfer, Hebamme oder Neonatologen erhalten werden.
Die Terminologie,die in der Kommunikation mit den Eltern verwendet wird, sollte sorgfältig gewählt werden, 22 23 und Hebammen und Mitarbeiter von Neugeborenen - und Liefereinheiten sollten klar angewiesen werden, geschlechtsneutrale und nicht-stigmatisierende Vokabeln (zB âÂIhr babyâÂÂ) zu verwenden, solange sex Zuordnung ansteht.,Ein Algorithmus zur diagnostischen Auswertung eines DSD-Verdachts in der pränatalen situation wird in Abbildung 1 vorgeschlagen. Wenn Paare sich für eine invasive pränatale Diagnose entscheiden, beinhaltet die genetische Analyse in der Regel ein (SNP)-array. Es wurde vor kurzem geschätzt, dass >30% der Personen, die eine DSD zusätzliche strukturelle Anomalien, mit Herz-und neurologische Anomalien und fetale Wachstum Einschränkung, besonders Häufig.Wenn weitere Anomalien auftreten, kann der Genetiker bestimmte Gendefekte berücksichtigen, die einem bekannten genetischen Syndrom zugrunde liegen oder NGS durchführen können., Ngs-basierte Techniken haben sich jetzt auch bei der pränatalen Diagnose angeborener Anomalien durchgesetzt.29 30 Platten mit Hilfe dieser Techniken sein können, die spezifisch für Gene, die in DSD oder gröÃere Platten für mehrere angeborene Anomalien, und sind in der Regel beschäftigt mit trio-Analyse zu vergleichen-Varianten identifiziert werden, das Kind mit dem parentsâ Genetik.29âÂÂ31 zu Finden eine genetische Ursache vor der Lieferung kann dazu beitragen, die elterliche Belastung in der neonatalen Periode und beschleunigen Sie Entscheidungen bezüglich der geschlechtsspezifischen Zuordnung., In solchen Fällen gibt es keine enge Frist, und wir schlagen vor, die Analyse weit vor der erwarteten Lieferung abzuschlieÃen.Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.
* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung.
Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. , Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.
Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Während die meisten aktuellen Richtlinien von dem Zeitpunkt an beginnen,an dem eine Person an das DSD-team verwiesen wurde, widmet die Niederländisch-Flämische Richtlinie ein Kapitel den weniger erfahrenen Fachkräften im Gesundheitswesen, da Sie oft die ersten sind, die einen solchen Zustand vermuten oder identifizieren. Abgesehen von dem Papier von Indyk, 7 wenig Anleitung für diese Profis zur Verfügung, wie man in einer solchen situation zu handeln., Das Kapitel in der Holländisch-flämischen Leitlinie fasst die verschiedenen klinischen Präsentationen, die ein DSD haben kann, zusammen und enthält Informationen darüber, wie man mit Eltern und/oder Patienten über die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung, die erstuntersuchungen und die Notwendigkeit einer sofortigen überweisung an ein spezialisiertes Zentrum zur weiteren Bewertung kommuniziert. Klinische Beispiele werden angeboten, um einige dieser wiederkehrenden Situationen zu veranschaulichen. Die medizinischen Probleme in DSD können sehr herausfordernd sein, und die sozialen und psychologischen Auswirkungen sind hoch., Für Neugeborene mit mehrdeutigen Genitalien, sex Zuordnung ist eine dringende und entscheidende Frage, und es ist obligatorisch, dass Eltern informiert, dass es möglich ist, die Registrierung Ihres Kindes sex zu verschieben.
In Fällen, in denen sex bereits stattgefunden hat, ist die Nachricht, dass die Entwicklung der Gonaden oder Genitalien noch atypisch ist, kompliziert und beunruhigend für Patienten und Eltern oder Betreuer. Eine Liste der Kontaktdaten für DSD-Zentren und Patientenorganisationen in den Niederlanden und Flandern ist der Niederländisch-flämischen Leitlinie beigefügt., Die Veröffentlichung einer solchen Liste, entweder in Leitlinien oder online, kann gesundheitsfachleuten helfen, die nächstgelegenen Beratungszentren zu finden und Patienten und Patientenorganisationen einen überblick über die Zentren zu geben, in denen Fachwissen zur Verfügung steht.Timing und Ort der Gentests mit ngs-basierten genpanelendie diagnostische Aufarbeitung,die für 46,XX und 46, XY DSD vorgeschlagen wird, ist in den Figuren 2 und 3 gezeigt. Auch mit den schnell wachsenden molekularen Möglichkeiten bleiben eine (Familien -) Geschichte und eine körperliche Untersuchung die wesentlichen ersten Schritte im diagnostischen Prozess., Biochemisches und hormonelles screening soll serumelektrolyte, Nierenfunktion und die Hypothalamus-Hypophyse-gonadale und Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achsen untersuchen. Ultraschall-screening von Nieren und inneren Genitalien, sowie genotypisches Geschlecht zu etablieren, sollte innerhalb 48 accomplishedÂhours Stunden durchgeführt werden und die basisdiagnose work-up eines Kindes mit mehrdeutigen Genitalien geboren.1 16 32 3346,XX Störungen / Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung.
Ein diagnosealgorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation., CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 2 46,XX Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.
Ngs, Sequenzierung der nächsten generation. CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon.46, XY Störungen/Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus.
* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.,"data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 3 46,XY-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung.
Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.
Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Vor kurzem wurde ein Europäisches Positionspapier mit dem Schwerpunkt auf der genetischen Aufarbeitung von DSD veröffentlicht.,16 Sie hebt die Grenzen und Nachteile von ngs-basierten tests hervor, zu denen auch die chance fehlt, subtile Strukturvarianten wie CNVs und Mosaiken zu verpassen, und dass NGS methylierungsfehler oder andere epigenetische Veränderungen nicht erkennen kann.,Eine Gezielte DNA-Analyse ist bevorzugt, wenn hormonelle Untersuchungen auf einen block in der steroidogenese hindeuten (z.B. 11-Ã2-hydroxylasemangel, 21-hydroxylasemangel), oder im Kontext einer bestimmten klinischen Konstellation wie dem oft zufälligen Befund von Mã¼llerianischen Strukturen bei einem Jungen mit normalen äuÃeren Genitalien oder Kryptorchismus, also persistentem Müllerian-duct-Syndrom.33 34 Alternative tests sollten auch je nach den verfügbaren Informationen in Betracht gezogen werden., Manchmal kann ein einfacher mundtupfer zur FISCHANALYSE Mosaik XY/X bei Männern mit Hypospadie oder asymmetrischer gonadenentwicklung oder bei Frauen mit wenig oder gar keinem Turner-Syndrom stigmata und einem normalen männlichen molekularen karyotypieprofil oder peripheren blutkaryotyp erkennen. Solche gezielten Tests vermeiden zufällige Befunde und sind billiger und schneller als die Analyse eines groÃen ngs-basierten Panels, obwohl die Kostendifferenz rapide abnimmt.,Aufgrund der genetischen und phänotypischen Heterogenität der DSD-Zustände sind die kostengünstigsten nächsten Schritte in den meisten Fällen jedoch die vollständige exomsequenzierung, gefolgt von einer panel-Analyse von Genen, die an der genitalentwicklung und-Funktion beteiligt sind, oder eine trio-Analyse eines groÃen genpanels (Z. B.
Eines Mendelioms).16 35âÂÂ38 Pretest genetische Beratung beinhaltet zu diskutieren, welche Art von Informationen, die gemeldet werden, um Patienten oder Eltern und die chance zu erkennen VUS, und die kleine Gefahr des zufälligen Ergebnisse bei der Analyse einer DSD-panel sollte erwähnt werden., Labors unterscheiden sich auch in welcher Klasse von Varianten Sie berichten.Nach unserer Erfahrung ist die Angst vor zufälligen befunden ein Hauptgrund, warum manche Eltern auf Gentests verzichten.Das Timing der DSD-gen-panel-Analyse ist ebenfalls wichtig. Während einige Patienten oder Eltern es vorziehen, dass alle diagnostischen Verfahren so schnell wie möglich durchgeführt werden, brauchen andere Zeit, um über die komplexen Informationen zu umfangreicheren Gentests und Ihre möglichen Folgen nachzudenken., Wenn Eltern oder Patienten nicht zu panel-basierten Gentests Zustimmen, sollte die Analyse spezifischer Gene, wie WT1, im Hinblick auf die klinischen Folgen, wenn eine mutation vorhanden ist (zB klinische überwachung der Nierenfunktion und screening für Wilmsâ Tumor im Falle von WT1-Mutationen) berücksichtigt werden. Gene, die häufiger an DSD beteiligt sind (Z. B.
SRY, NR5A1) und die den spezifischen klinischen und hormonellen Merkmalen eines Patienten entsprechen, könnten ebenfalls für die Sequenzierung in Betracht gezogen werden., Eine gezielte Genanalyse kann auch in Zentren in Ländern, die nicht über die Ressourcen oder technischen Anforderungen für die Durchführung von ngs-panel-basierten Gentests verfügen, bevorzugt werden. Alternativ kann die Teilnahme dieser Zentren an internationalen kooperationsnetzen es Ihnen ermöglichen, die molekulargenetische Arbeit ins Ausland auszulagern.Gene-panels unterscheiden sich zwischen den Zentren und werden auf der Grundlage des wissenschaftlichen Fortschritts regelmäÃig aktualisiert. Ein Vergleich der in jüngsten Studien verwendeten DSD-genpaneele findet sich unter https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 Die Platten derzeit verwendet werden, bei der coauthorsâ Einrichtungen finden Sie auf deren jeweiligen websites. Angesichts des veränderungstempos ist es wichtig, regelmäÃig wiederholende Analysen bei Patienten mit ungeklärter DSD in Betracht zu ziehen, zum Beispiel beim übergang in die erwachsenenbetreuung oder beim Umzug von einem Zentrum in ein anderes.
Dies gilt auch für Patienten, bei denen eine klinische Diagnose noch nie genetisch bestätigt wurde., Verwirrung kann entstehen, wenn die Diagnose nicht bestätigt werden kann oder wenn eine mutation in einem anderen gen identifiziert wird, Z. B. NR5A1 bei jemandem mit einer klinischen Diagnose von CAIS, die andere Folgen für Verwandte hat. Neue genetische Beratung sollte daher immer neue diagnostische Bemühungen begleiten.Varianten der Klasse 3 und histopathologische untersuchungendie sich schnell entwickelnden Diagnosemöglichkeiten werfen neue Fragen auf.
Was berichten Labore?. , Wie gehen wir mit den häufigen befunden hauptsächlich einzigartiger vus-oder Klasse-3-Varianten (ACMG-Empfehlung) in den vielen verschiedenen DSD-verwandten Genen im diagnostischen Umfeld um?. Die Meldung von VUS kann eine Quelle der Unsicherheit für die Eltern sein, aber die Meldung dieser Varianten schlieÃt weitere Untersuchungen zur Ermittlung Ihrer möglichen Pathogenität aus. Es kann auch schwierig sein, die variantenpathogenität sowohl auf gen-als auch auf variantenebene nachzuweisen.,39 angesichts der gonadenspezifischen expression einiger Gene und des Variablen phänotypischen Spektrums und der reduzierten Penetranz ist die segregationsanalyse Zudem nicht immer informativ.
Eine Variante der Klasse 3, die nicht zur klinischen Darstellung passt, kann unabhängig vom beobachteten Phänotyp sein, könnte aber auch einen neu entstehenden Phänotyp darstellen. Dies wurde kürzlich durch die Identifizierung der NR5A1-mutation, R92W, bei Personen mit 46,XX Hoden-und ovotestikulären DSD nachgewiesen.40 Dieses gen war zuvor mit 46,XY DSD assoziiert worden., In diagnoselabors gibt es in der Regel keine Kapazität oder expertise, um groà angelegte funktionelle Studien durchzuführen, um die Pathogenität dieser einzigartigen Klasse 3 VUS in den verschiedenen Genen in DSD beteiligt zu bestimmen. Die funktionelle Validierung von Varianten, die in neuen Genen identifiziert werden, kann in einem forschungskontext attraktiver sein. Für einzelne Familien mit VUS in etablierten DSD-Genen wie AR oder HSD17B3 kann die funktionelle Analyse jedoch eine bestätigte Diagnose liefern, die für Verwandte die Möglichkeit beinhaltet, sich einer eigenen DNA-Analyse zu Unterziehen und das genetische Risiko Ihres eigenen zukünftigen Nachwuchses zu schätzen., Dies macht genetische follow-up in diesen Fällen wichtig und zeigt die Nützlichkeit internationaler Datenbanken und Netzwerke sowie die Zentralisierung funktionaler Studien genetischer Varianten, um Kosten zu senken und Fachwissen zu maximieren.Gleiches gilt für histopathologische Beschreibung, keimzelltumorrisikobewertung in spezifischen Formen von DSD und Klassifikation von gonadenproben.
Das Risiko für Keimzellen-Tumore hängt unter anderem von der ART der DSD ab, es ist jedoch nicht möglich, im Einzelfall risikoschätzungen vorzunehmen.,41âÂÂ44 Gonadectomy angezeigt werden kann, in Fällen mit hohem Risiko dysgenetic Bauch-Gonaden, die nicht gebracht werden, in eine stabile oberflächlich (ie, inguinal, labioscrotal) position, die erlaubt, dass klinische oder radiologische überwachung, oder um zu vermeiden, Virilisierung durch 5-alpha-Reduktase-Mangel bei einer 46,XY-Mädchen mit einer stabilen weiblichen Geschlechtsidentität.45 Pathologische Untersuchung von DSD-Gonaden erfordert spezifische expertise., Zum Beispiel ist die Unterscheidung zwischen gutartigen keimzellanomalien wie verzögerter Reifung und (vor -) maligner Entwicklung von Keimzellen für das klinische management von entscheidender Bedeutung, kann aber sehr mühsam sein.46 eine Zentralisierte pathologische Untersuchung von gonadenbiopsie - und gonadektomieproben in einem Zentrum oder einer begrenzten Anzahl von Zentren auf nationaler Ebene kann zur überwindung des Problems der nicht einheitlichen Klassifikation beitragen und hat sich in den Niederlanden und Belgien als möglich erwiesen., Wir sind daher der Meinung, dass eine einheitliche Bewertung und Klassifizierung von gonadalen differenzierungsmustern auch in Leitlinien für das DSD-management behandelt werden sollte.Internationale Datenbanken von gonadengeweben sind von entscheidender Bedeutung, um mehr über das Risiko von Malignität bei verschiedenen Formen von DSD zu erfahren, aber Sie sind nur zuverlässig, wenn einheitliche Kriterien für die histologische Klassifikation strikt angewendet werden.,46 Diese Kriterien könnten in viele bestehende Netze wie das I-DSD-Konsortium, das Translational Research Network Disorders of Sex Development, das European Reference Network on Urogenital Diseases (eUROGEN), die EndoERN und COST-Aktionen einbezogen werden.Kinder - und erwachsenenteams müssen eng zusammenarbeiten, um einen gut organisierten übergang von der pädiatrischen zur erwachsenenfachpflege zu erleichtern.,15 48âÂÂ50 Beide teams müssen sich optimal austauschen und sollten den übergang eher als längsprozess als einen festen Zeitpunkt betrachten. Altersgerechte Informationen sind in jedem Alter von entscheidender Bedeutung, und ein überblick über Themen, die in jeder Phase diskutiert werden, wird von Cools et al.15 Tabelle 1 zeigt ein Beispiel, wie der übergang organisiert werden kann.Tabelle 1 Beispiel für die übergangstabelle, wie Sie in der DSD-Klinik des Erasmus Medical Centers verwendet wird Psychologische Unterstützung und die kontinuierliche Bereitstellung von Informationen bleibt wichtig für Personen mit DSD in jedem Alter.,15 22 zusätzlich zu den Informationen der DSD-Teammitglieder können Familien und Patienten von Ressourcen wie supportgruppen und Informationen im internet profitieren.47 online verfügbare Informationen sollten bei der überweisung von Patienten und Eltern auf Internetseiten auf Richtigkeit und Vollständigkeit überprüft werden.Empfehlungen für zukünftige MaÃnahmen die meisten Leitlinien und Artikel zur Diagnose und Verwaltung von DSD richten sich an Spezialisten und werden nur in Fachzeitschriften oder auf websites für Endokrinologen, Urologen oder Genetiker veröffentlicht., Dennoch sind Leitlinien für erst-und zweitlinienhelfer erforderlich, die die Empfehlungen zu den ersten entscheidenden Schritten im Management von DSD zusammenfassen. Diese sollten in allgemein zugänglichen Fachzeitschriften und online sowie in einer nationalen Liste der DSD-Zentren veröffentlicht werden., Darüber hinaus sollten DSD-Zentren (expertenzentren) allen Personen, die an der Identifizierung von Personen mit DSD beteiligt sein können, eine kontinuierliche Ausbildung bieten, damit diese Mediziner atypische Genitalien erkennen, Personen mit DSD umgehend befragen und den Patienten und die Eltern darüber und die anschlieÃende Diagnose informieren können. Procedures.As DSD ist nach wie vor eine seltene Erkrankung, es wird einige Zeit dauern, die Auswirkungen einer solchen Richtlinie auf die Vorbereitung von erst-und zweitlinienhelfern auf die Anerkennung von DSD-Bedingungen zu bewerten., Eine Möglichkeit, dies zu bewerten, könnte die Entwicklung und Verwendung von Fragebögen sein, die Patienten, Betreuer und Familien und überweisende ärzte Fragen, wie zufrieden Sie mit der ersten medizinischen Beratung und überweisung waren und was verbessert werden konnte.
Eine hilfreiche Ergänzung bestehender internationaler Datenbanken, die Informationen über genetische Variationen sammeln, wäre eine Liste von Zentren, die geeignete funktionelle Studien für bestimmte Gene anbieten, die im Idealfall die am häufigsten mutierten Gene abdecken (mindestens).,Patientenorganisationen können auch eine wichtige Rolle bei der Information der Patienten über neu verfügbare diagnostische oder therapeutische Strategien und Optionen spielen.17 47 es ist Jedoch zu beachten, dass diese Organisationen nicht alle Patienten vertreten, da eine beträchtliche Anzahl von Patienten und Eltern nicht Mitglied einer solchen organisation sind.Fachleute müssen eine optimale medizinische Versorgung auf der Grundlage fundierter Beweise oder zumindest eines breiten Konsenses bieten., Doch nicht alles kann durch Empfehlungen und Richtlinien geregelt werden. Optionen, Ideen und Wünsche sollten zwischen Fachleuten, Patienten und Familien im Rahmen Ihrer vertraulichen Beziehung offen diskutiert werden. Dies ermöglicht eine individuell auf die Bedürfnisse und Erwartungen des Patienten zugeschnittene ganzheitliche Betreuung. Sobald Sie über alle verfügbaren Möglichkeiten gut informiert sind, können Eltern und/oder Patienten wählen, was Sie für die optimale Betreuung Ihrer Kinder oder sich selbst halten.,15 16schlussdie Niederländisch-Flämische Leitlinie befasst sich eindeutig mit einigen Themen, die in der Literatur unterrepräsentiert sind, und fügt daher einige Schlüsselaspekte zu denen hinzu, die in den jüngsten konsensdokumenten und Leitlinien behandelt werden.Wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist in DSD (expert) centres involviert ist oder mit ihm zusammenarbeitet.20 21 wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist an DSD (expert) centres beteiligt ist.Wir betonen auch, dass eine gute Kommunikation zwischen allen beteiligten wichtig ist., Fachleute sollten über Protokolle und Kommunikation gut informiert sein.
Die Zusammenarbeit zwischen den Zentren ist notwendig, um Aspekte der Pflege zu optimieren, wie eine einheitliche interpretation der gonadenpathologie und Funktionstests von Gentest-Varianten der Klasse 3. Leitlinien können einen Rahmen bieten, in dem die individuelle Patientenversorgung mit allen beteiligten diskutiert werden sollte.,AcknowledgmentsThe Autoren danken den Kollegen des DSD-teams für Ihre Beiträge und kritische Lesen von der Niederländisch-flämischen Leitlinie. Amsterdam University Center (AMC und VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center Nijmegen, University Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gent University Hospital. Die Autoren danken Kate McIntyre für die Bearbeitung des überarbeiteten Manuskripts und Tom de Vries Lentsch für die Bereitstellung der zahlen als PDF., Drei der Autoren dieser Publikation sind die Mitglieder des europäischen referenznetz für seltene endokrine diseasesâÂÂProject-ID 739543.Einführung endometriumkrebs ist die häufigste gynäkologische Malignität in der entwickelten Welt.1 Die Inzidenz ist in den letzten zwei Jahrzehnten infolge der alternden Bevölkerung, weniger Hysterektomien bei gutartigen Erkrankungen und der Adipositas-Epidemie gestiegen., In den USA wird geschätzt, dass Frauen ein 1-in-35-lebensrisiko für Endometriumkarzinom haben, und im Gegensatz zu den meisten anderen Krebsarten ist die Krebsspezifische Mortalität seit 2008 jährlich um etwa 2% gestiegen, was auf die rasch steigende Inzidenz zurückzuführen ist.2endometriumkarzinom wurde traditionell in Typ I und Typ II basierend auf Morphologie klassifiziert.3 der häufigere Subtyp, Typ I, besteht meist aus endometrioiden Tumoren und ist östrogengesteuert, entsteht aus einem hyperplastischen endometrium, präsentiert sich in einem frühen Stadium und hat eine ausgezeichnete 5âÂÂjahresüberlebensrate.,4 Typ II umfasst dagegen nicht-endometrioide Tumore, insbesondere seröse, karzinosarkome und klare zellsubtypen, die biologisch aggressive Tumore mit einer schlechten Prognose sind, die oft im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden.5 in Jüngster Zeit konzentrierten sich die Bemühungen auf ein molekulares Klassifikationssystem zur genaueren Kategorisierung von endometriumtumoren in vier Gruppen mit unterschiedlichen prognostischen Profilen.6 7Die meisten endometriumkarzinome entstehen durch das zusammenspiel von familiären, genetischen und Lebensstilfaktoren., Zwei vererbte Krebs-Prädisposition-Syndrome, Lynch-Syndrom und die viel seltener Cowden-Syndrom, deutlich erhöhen das lebenslange Risiko von endometriumkrebs, aber diese machen nur rund 3âÂÂ5% der Fälle.8âÂÂ10 Mit einem ersten oder zweiten Grades(s) mit der Gebärmutterschleimhaut-oder Darmkrebs erhöht Endometrium-Krebs-Gefahr, obwohl eine groÃe Europäische twin-Studie konnte nicht zeigen eine starke vererbliche link.11 die Autoren konnten nicht zeigen, dass es bei monozygotischen Zwillingen eine gröÃere übereinstimmung gab als bei dizygotischen Zwillingen, aber die Studie basierte auf relativ geringer Anzahl von endometriumkarzinomen., Lu und Kollegen berichteten von einer Assoziation zwischen gemeinsamen einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) und endometriumkarzinomrisiko, was die potenzielle Rolle von SNPs bei der Erklärung eines Teils des Risikos sowohl in der familiären als auch in der Allgemeinen Bevölkerung aufzeigte.12 Bisher wurde berichtet, dass viele SNPs die Anfälligkeit für Endometriumkarzinom modifizieren.
Ein GroÃteil dieser Arbeit ging jedoch vor genomweiten Assoziationsstudien und ist von variabler Qualität. Das Verständnis genetischer Prädisposition für endometriumkrebs könnte eine personalisierte Risikobewertung im Hinblick auf gezielte Präventions-und screeningmaÃnahmen erleichtern.,Das ist nach Ansicht von Patienten,Betreuern und Gesundheitsexperten die wichtigste Frage bei endometriumkarzinomen in unserer kürzlich abgeschlossenen James-Lindgren-Krebsallianz.14 es wäre besonders nützlich für nicht-endometrioide endometriumkarzinome, für die das fortschreitende Alter bisher der einzige Prädiktor ist.15wir führten daher eine umfassende systematische überprüfung der Literatur durch, um einen überblick über die Beziehung zwischen SNPs und endometriumkarzinomrisiko zu geben. Wir haben eine Liste der robustesten Endometriumkarzinom-assoziierten SNPs zusammengestellt., Wir bewerteten die Anwendbarkeit dieses Panels von SNPs mit einer theoretischen polygenen Risikobewertung (PRS). Wir haben auch die metaanalysen, die die http://sjaynephotography.com/little-ones/ am häufigsten berichteten SNPs in MDM2 untersuchen, kritisch bewertet.
SchlieÃlich haben wir alle SNPs beschrieben, die in Genen und Pfaden berichtet werden, die wahrscheinlich an endometriumkarzinogenese und Metastasierung beteiligt sind.MethodsOur systematische übersicht folgt der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) Zusammenarbeit 2009 Empfehlungen. Das registrierte Protokoll ist über PROSPERO (CRD42018091907) verfügbar.,16Search strategywir haben Embase, MEDLINE und Kumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) Datenbanken über Die Plattform healthcare Databases Advanced Search (HDAS) von 2007 bis 2018 durchsucht, um Studien zu identifizieren, die Assoziationen zwischen Polymorphismen und endometriumkarzinomen melden. Schlüssel Wörter wie MeSH (Medical Subject Heading) Bedingungen und frei-text-Wörter, die gesucht wurden in beiden Titeln und abstracts., Die folgenden Begriffe wurden verwendet. à ⬠Åendomet*âÂÂ,âÂÅuter*âÂÂ, âÂÅwombâÂÂ, âÂÅcancer(s)âÂÂ, âÂÅneoplasma(s)âÂÂ, âÂÅendometrium tumourâÂÂ, âÂÅcarcinomâÂÂ, âÂÅadenosarcomâÂÂ, âÂÅclear cell carcinomâÂÂ, âÂÅcarcinosarcomaâÂÂ, âÂwir freuen uns, Ihnen einen schnellen Zugang zu Inhalten in Bedienungsanleitungen zum Gerät
zu garantieren. Es wurden keine weiteren Einschränkungen angewendet. Die Suche wurde mit Zeitbeschränkungen zwischen 2018 und Juni 2019 wiederholt, um aktuelle Publikationen zu erfassen.,Förderkriterien Studien wurden für die volltextbewertung ausgewählt, wenn es sich um primäre Artikel handelte, die eine Beziehung zwischen Endometriumkarzinom und SNPs untersuchten. Studienergebnisse waren entweder das erhöhte oder verringerte Risiko von endometriumkarzinomen im Vergleich zu Kontrollen, die als odds ratio (ODER) mit entsprechenden 95% Konfidenzintervallen (95% CIs) gemeldet wurden.Studienauswahldrei unabhängige Gutachter haben alle Artikel, die in eine von Helena VonVille entwickelte screening-Tabelle hochgeladen wurden, überprüft.17 Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussion gelöst., ChronbachâÂÂs ñ score wurde zwischen Gutachtern berechnet und zeigte eine hohe Konsistenz bei 0,92. CaseâÂÂSteuerung, prospektive und Retrospektive Studien, genome-wide association studies (GWAS), und beide Entdeckung und Validierung Studien wurden ausgewählt, für full-text-Auswertung.
Nicht-englische Artikel, editorials, konferenzabstracts und proceedings, Briefe und Korrespondenzen, Fallberichte und reviewartikel wurden ausgeschlossen.Kandidaten-gen-Studien mit mindestens 100 Frauen und GWAS mit mindestens 1000 Frauen in der Fall-arm-wurden ausgewählt, um zu gewährleisten, dass die Zuverlässigkeit der Ergebnisse, wie bereits erläutert, durch Spencer et al.,18 Um ein panel von bis zu 30 SNPs mit den stärksten assoziationsnachweisen zu erstellen, wurden diejenigen mit den stärksten p-Werten ausgewählt. Für die Zwecke eines SNP-Panels wurden Artikel mit breiten europäischen oder multiethnischen Kohorten ausgewählt. Wo überlappende Populationen identifiziert wurden, wurde die umfassendste Studie aufgenommen.,Daten-Extraktion und synthesisFor jeder Studie wurden die folgenden Daten extrahiert. SNP-ID, in der Nähe gen(s)/chromosome Position, OR (95%âÂÂCI), p Wert, Moll-oder Effekt-allelfrequenz (MAF/EAF), EA (Effekt-Allel) und OA (andere Allel), Einstellung, Ethnie und Abstammung, Anzahl von Fällen und Kontrollen, Endometrium-Krebs-Typ und Studie Art einschlieÃlich der Entdeckung oder Bestätigung Studie und meta-Analyse.
Für risikoschätzungen wurde eine Präferenz gegenüber den meisten bereinigten Ergebnissen angewendet. Für Kandidat-gen-Studien, ein standard-p-Wert von<0.,05 wurde angewendet und für GWAS wurde ein pÂWert von <5Ã-10-8, der genomweite Bedeutung angibt, als statistisch signifikant akzeptiert. Aufgrund der begrenzten Anzahl von SNPs mit P-Werten, die eine genomweite Bedeutung erreichten, wurde diese Schwelle jedoch auf <1ÃÂ10-5 gesenkt, so dass geringfügig signifikante SNPs aufgenommen werden konnten. Wie Mavaddat et al.
Gezeigt hat, können SNPs, die unter die genomweite Bedeutung fallen, für Brustkrebs noch nützlich sein, um eine PRS zu erzeugen und die Modelle zu verbessern.,19wir schätzten den potenziellen Wert einer PRS anhand der bedeutendsten SNPs, indem wir das vorhergesagte Risiko für eine Frau mit einem Risiko-score in den oberen 1% der Verteilung mit dem durchschnittlichen prognostizierten Risiko verglichen. Alle ORs und MAFs wurden den Veröffentlichungen entnommen und Standardfehler (SES) für die lnORs wurden zu 95% aus publizierten CIs abgeleitet. Die PRS wurde angenommen, eine Normale Verteilung zu haben, mit Mittelwert 2Ã¢Ë 'Ã2ipi und SE, ÃÆ, gleich âËÅ¡2âË' Ã2i2pi (1Ã¢Ë ' Pi), nach der binomialen Verteilung, wo die summation über alle SNPs in der Risikobewertung ist., Daher ist das relative Risiko (RR), das die oberen 1% der Verteilung mit dem Mittelwert vergleicht, durch exp(Z0.01ÃÆ) gegeben, wobei Z die Umkehrung der normalen kumulativen standardverteilung ist.Ergebnisse das Flussdiagramm der studienauswahl ist in Abbildung 1 dargestellt. Insgesamt wurden 453 textartikel ausgewertet und 149 davon erfüllten unsere Kriterien für die Aufnahme.
Eine Studie wurde aus Tabelle 1 ausgeschlossen, da Sie nur aus Asien stammt, da dies den Vergleich mit den übrigen Ergebnissen, die alle entweder multiethnische oder kaukasische Kohorten waren, erschweren würde, wie es in unseren Aufnahmekriterien für das SNP-panel heiÃt.,20 SNPs ohne 95% CIs wurden ebenfalls von jeder nachgelagerten Analyse ausgeschlossen. Darüber hinaus wurden SNPs in linkage disequilibrium (r2 >0,2) miteinander untersucht, und von denen in linkage disequilibrium wurde die SNP mit der stärksten Assoziation berichtet. Pro Allel wurden ORs verwendet, sofern nicht anders angegeben.View diese Tabelle:Tabelle 1 Liste der top-SNPs wahrscheinlich dazu beitragen, Endometrium-Krebs-Risiko, ermittelt durch die systematische überprüfung der aktuellen literature21âÂÂ25Study Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel.
GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009). Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Ãberprüfungen und Metaanalysen.
Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Studie Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe.
Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel. GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).
Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Ãberprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097.
Doi:10.1371/journal.pmed1000097.,Top SNPs mit endometriumkarzinomrisikonach sorgfältiger interpretation der Daten wurden 24 unabhängige SNPs mit den niedrigsten p-Werten erhalten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten (Tabelle 1).21â " 25 Diese SNPs befinden sich in oder um Gene, die für Transkriptionsfaktoren, Zellwachstum und Apoptose-Regulatoren und Enzyme am steroidogeneseweg codieren. Alle hier vorgestellten SNPs wurden auf der Grundlage einer GWAS oder in einem Fall einer exomweiten assoziationsstudie berichtet, und daher kamen keine SNPs aus kandidatengenstudien auf die Liste., Dies ist zum Teil auf die Art der gröÃeren GWAS bietet umfassendere und powered Ergebnisse im Gegensatz zu Kandidat genstudien. Darüber hinaus wurde eine überwiegende Mehrheit der SNPs, die von kandidatengenstudien berichtet wurden, später durch groà angelegte GWAS widerlegt, wie im Falle von TERT-und MDM2-Varianten.26 27 die Ausnahme ist das CYP19-gen, bei dem kandidatengenstudien eine Assoziation zwischen Varianten dieses Gens mit Endometriumkarzinom sowohl in der asiatischen als auch in der breiten europäischen Bevölkerung berichteten, und diese Assoziation wurde kürzlich durch groà angelegte GWAS bestätigt.,21 28â " 30 AuÃerdem, ein neuer Artikel von OâÂÂMara und Kollegen verfasst überprüft die GWAS, die die meisten der derzeit bekannten SNPs mit endometriumkrebs assoziiert identifiziert.31Die meisten der in Tabelle 1 dargestellten Studien sind GWAS, und die Mehrheit dieser Studien betrifft eine Breite Europäische Bevölkerung. Diejenigen mit einer multiethnischen Kohorte bestanden auch in Erster Linie aus einer breiten europäischen Bevölkerung.
Nur vier der Varianten in Tabelle 1 befinden sich in kodierenden Regionen eines Gens oder in regulatorischen flankierenden Regionen um das gen herum., Daher würden die meisten dieser Varianten keine funktionellen Auswirkungen auf das gen oder das resultierende protein haben. Eine eqtl-Suche mit GTEx Portal zeigte, dass einige der SNPs signifikant mit veränderten transkriptionswerten der jeweiligen Gene in verschiedenen Geweben wie Prostata (rs11263761), Schilddrüse (rs9668337), Hypophyse (rs2747716), brustbrust (rs882380) und Hodengewebe (rs2498794) assoziiert sind, wie in Tabelle 2 zusammengefasst.,Tabelle 2 Liste der eqtl-Treffer für das ausgewählte panel von Snpdie einzige Variante, für die ein Hinweis auf eine spezifische Assoziation mit nicht endometrioidem Endometriumkarzinom Bestand, war rs148261157 in der Nähe des bcl11a-Gens. Das a-Allel dieser SNP hatte eine Moderat höhere Assoziation im nicht-endometrioiden arm (ODER 1,64, 95% â ⬠CI CI 1,32 bis 2,04. P=9,6 Ã-10-6) im Vergleich zum endometrioiden arm (ODER 1,25, 95% âÂCI CI 1,14 bis 1,38.
P=4,7 ÃÂ10-6).,21 östrogenrezeptoren ñ und Ã2 codiert durch ESR1 und ESR2, jeweils, wurden aufgrund der angenommenen Rolle von östrogenen bei der Entwicklung von endometriumkrebs umfassend untersucht. OâÂÂMara et al berichteten über einen Blei-SNP (rs79575945) in DER esr1Âregion, der mit Endometriumkarzinom assoziiert war (p=1,86 Ã-10-5).Diese SNP erreichte in jüngster Zeit Jedoch keine genomweite Bedeutung.21 es wurden keine statistisch signifikanten Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und SNPs in der esr2-genregion gemeldet.AKT ist ein Onkogen, das mit der endometriumkarzinogenese verbunden ist., Es ist am pro-proliferativen Signalweg PI3K/AKT/mTOR zur Inaktivierung der Apoptose beteiligt und ermöglicht das zellüberleben. Das a-Allel von rs2494737 und das G-Allel von rs2498796 wurden 2016 mit erhöhtem und vermindertem Risiko für Endometriumkarzinom assoziiert.Dennoch haben wir uns angesichts der bisherigen starken Indikationen und der biologischen Grundlage, die die endometriale Karzinogenese erklären könnten, entschlossen, eine AKT1-Variante (rs2498794) in unsere Ergebnisse aufzunehmen.,PTEN ist ein multifunktionales Tumorsuppressor-gen, das den AKT/PKB-Signalweg reguliert und Häufig bei vielen Krebsarten einschlieÃlich endometriumkrebs mutiert ist.32 Funktionsverlust keimlinmutationen in PTEN sind für das Cowden-Syndrom verantwortlich, das ein lebenslanges Risiko für Endometriumkarzinom von bis zu 28% ausübt.9 Lacey und Kollegen untersuchten SNPs in der PTEN-genregion. Jedoch zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit zwischen 447 endometriumkrebsfällen und 439 Kontrollen europäischer Abstammung.Bei endometriumkarzinomen sind 33KRAS-Mutationen bekannt., Diese können durch hohe Konzentrationen von KLF5 (transkriptioneller Aktivator) aktiviert werden.
Drei SNPs wurden in oder um KLF5 identifiziert, die mit endometriumkrebs assoziiert sind. Das GÂAllel von rs11841589 (ODER 1,15, 95% âÂÂCI 1,11 bis 1,21. P=4,83 Ã-10Â11), das a-Allel von rs9600103 (ODER 1,23, 95% âÂCI CI 1,16 bis 1,30. P=3,76 ÃÂ10-12) und das C-Allel von rs7981863 (ODER 1,16, 95% âÂCI CI 1,12 bis 1,20.
P=2,70 Ã-10-17) wurden alle mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von Endometrium in Verbindung gebracht.Krebs In groÃen europäischen Kohorten.,21 30 34 es ist erwähnenswert, dass diese SNPs nicht unabhängig sind und daher möglicherweise die gleiche kausale Variante markieren.Die MYC-Familie der protoonkogenen kodiert Transkriptionsfaktoren, die die Zellproliferation regulieren, was bei Dysregulation zur Krebsentwicklung beitragen kann. Die jüngsten GWAS von OâÂÂMara et al berichteten von drei SNPs innerhalb der MYC-region, die genomweite Bedeutung mit bedingten p-Werten von mindestens 5ÃÂ10âÂÂ8 erreichten.,35um den nutzen dieser SNPs als prädiktive Marker zu testen, haben wir aus den veröffentlichten Daten eine theoretische PRS-Berechnung mit den log ORs und EAFs pro SNP entwickelt. Die Ergebnisse waren sehr ermutigend mit einer RR von 3,16 für die oberen 1% gegenüber dem Mittelwert, wobei alle in Tabelle 1 und 2,09 dargestellten Top-SNPs verwendet wurden, wenn nur die SNPs verwendet wurden, die genomweite Bedeutung erreichten (einschlieÃlich AKT1).Kontroverse um die MDM2-Variante SNP309MDM2 reguliert das Tumorsuppressor-gen TP53 negativ und wurde daher ausführlich in Bezug auf seine potenzielle Rolle bei der Prädisposition für endometriumkrebs untersucht., Unsere Suche identifizierte sechs originalstudien der Assoziation zwischen MDM2 SNP rs2279744 (auch SNP309 genannt) und Endometriumkarzinom, die alle ein statistisch signifikantes erhöhtes Risiko pro Kopie des G-Allels fanden. Zwei weitere Studien wurden identifiziert durch unsere Volltext-Auswertung.
Diese wurden jedoch hier nicht enthalten, da Sie nicht erfüllen, die Aufnahme criteriaâÂÂeine aufgrund des geringen stichprobenumfangs, der andere wegen Studium rs2279744 status abhängig von einem anderen SNP.36 37 Trotzdem wurden die beiden Studien in mehreren metaanalysen beschrieben, die in Tabelle 3 aufgeführt sind., Verschiedene Permutationen dieser acht ursprünglichen Studien erscheinen in mindestens acht veröffentlichten metaanalysen. Aber auch die gröÃte meta-Analyse enthielt & lt;2000 Fälle (Tabelle 3)38View diese Tabelle. Tabelle 3 Merkmale von Studien, die MDM2 SNP rs2279744im Vergleich untersucht, ein GWAS einschlieÃlich fast 13âÂÂ000 Fälle fanden keine Hinweise auf eine Assoziation mit ODER und entsprechend 95% CI von 1,00 (0,97 bis 1,03) und einem p-Wert von 0,93 (persönliche Kommunikation).,21 Dennoch können wir eine Rolle für MDM2-Varianten bei der Prädisposition für endometriumkarzinome nicht gänzlich ausschlieÃen, da die Kandidat-gen-Studien gröÃere Effekte bei Asiaten berichteten, während die GWAS hauptsächlich Teilnehmer europäischer Abstammung enthielten. Es gibt auch einige Hinweise darauf, dass die SNP309-Variante in einem Ungleichgewicht mit einer anderen Variante steht, SNP285, was ein Gegenteil ergibt effect.It erwähnenswert ist, dass die haplotypfrequenz SNP285C/SNP309G bei bis zu 8% der Europäer beobachtet wurde und somit eine Korrektur der verwirrenden Wirkung von SNP285C in europäischen Studien erforderlich ist.,39 abgesehen Von einer Studie von Knappskog et al., keine andere Studie einschlieÃlich der meta-Analysen korrigiert für die verwirrende Wirkung von SNP285.
40 Unter den in Tabelle 3, Knappskog et al (2012) berichtet, dass Nach Korrektur für SNP285, ODER für die Assoziation dieses haplotyps mit endometriumkrebs war viel niedriger, wenn auch immer noch signifikant. Leider haben die metaanalysen, die Knappskog et al (2012) im Rahmen Ihrer Analyse synthetisiert haben, SNP285C in den von IHNEN untersuchten europäischen Studien nicht korrigiert.,38 41 42 es geht auch darum, dass zwei metaanalysen, die dieselben primärartikel verwenden, in zwei Fällen dasselbe Ergebnis nicht gemeldet haben.38 42â " 44diskussiondieser Artikel stellt die umfassendste systematische überprüfung bis heute, in Bezug auf die kritische Beurteilung der verfügbaren Beweise für gemeinsame Low-penetrance-Varianten in Prädisposition für endometriumkrebs beteiligt. Wir haben die robustesten SNPs im Zusammenhang mit dem endometriumkrebsrisiko identifiziert. Von diesen waren nur 19 auf genomweite Ebene signifikant und weitere fünf wurden als marginal signifikant angesehen., Die gröÃte GWAS in diesem Bereich durchgeführt wurde, war die Entdeckung-und meta-GWAS von Oâ ⬠ÂMara et al, die 12âÂÂ096 Fälle und 108âÂÂ979 Kontrollen verwendet.21 Trotz der Einbeziehung aller veröffentlichten GWAS und rund 5000 neu genotypisierten Fälle erreichte die Gesamtzahl nicht annähernd das, was derzeit für andere häufige Krebsarten wie Brustkrebs zur Verfügung steht.
Zum Beispiel steht BCAC (Breast Cancer Association Consortium) bei weit über 200 ⬠000 000 Personen mit mehr als der Hälfte der Fälle und führte zur Identifizierung von ~170âÂSN SNPs in Bezug auf Brustkrebs.,19 45 insgesamt 313 SNPs einschlieÃlich Zuschreibungen, die wurden dann verwendet, um daraus eine PRS für Brustkrebs.19 Daher sollten weitere Anstrengungen unternommen werden, um mehr Patienten mit tiefen phänotypischen klinischen Daten zu rekrutieren, damit relevante Anpassungen und untergruppenanalysen für eine bessere Präzision durchgeführt werden können.Eine aktuelle pre-print-Studie von Zhang und Kollegen untersuchte die polygenität und das Potenzial für SNP-basierte risikovorhersage für 14 häufige Krebsarten, einschlieÃlich Endometriumkarzinom, anhand Verfügbarer zusammenfassender Daten aus europäischen Vorfahren-datasets.,46 Sie schätzten, dass es knapp über 1000 unabhängige SNPs für endometriumkarzinome gibt, und dass ein PRS, das alle SNPs umfasst, einen Bereich unter der empfängeroperationskurve von 0,64 haben würde, ähnlich dem für Eierstockkrebs vorhergesagt, aber niedriger als der für die anderen Krebsarten in der Studie., Die Modellierung in das Papier schlägt vor, dass ein Endometriumkarzinom GWAS doppelt so groà wie der aktuell gröÃten Studie wäre in der Lage zu identifizieren, die die Anfälligkeit SNPs zusammen erklären 40% der genetischen Varianz, aber, um zu erklären 75% der genetischen Varianz, es wäre notwendig, um eine GWAS aus der Nähe von 150âÂÂ000 Fälle und Kontrollen, weit über dem, was derzeit machbar ist.,Wir haben festgestellt, dass der Literatur besteht hauptsächlich aus der Kandidaten-gen-Studien mit kleinen Stichproben, meta-Analysen, reporting widersprüchliche Ergebnisse trotz Verwendung des gleichen Satzes von primären Artikeln, und mehrere Berichte von signifikanten SNPs, die nicht überprüft worden sind durch eine gröÃere GWAS. Die Kandidaten-gen-Studien waren in der Tat die meisten nützlich und billiger Technik zur Verfügung, bis die Mitte bis Ende der 2000er Jahre., Mangelnde Reproduzierbarkeit (insbesondere aufgrund der bevölkerungsschichtung und der Voreingenommenheit der Berichterstattung), Unsicherheit der gemeldeten Assoziationen und beträchtlich hohe falschfindungsraten machen diese Studien jedoch in der post-GWAS-ära viel weniger geeignet. Im Gegensatz zum candidate-gene-Ansatz benötigen GWAS keine Vorkenntnisse, keine Auswahl von Genen oder SNPs und liefern enorme Datenmengen. Darüber hinaus sind sowohl der genotypisierungsprozess als auch die datenanalysephasen billiger geworden, was vor allem auf die schnellere und offen zugängliche Bereitstellung von pre-phasing-und imputationswerkzeugen zurückzuführen ist.,Es ist aus Tabelle 1 ersichtlich, dass einige SNPs mit weit 95% âÂCI CI CI gemeldet wurden, die direkt auf kleine StichprobengröÃen zurückgeführt werden können, insbesondere wenn die Fälle nur auf nicht-endometrioide Histologie, geringe EAF-oder schlechte imputationsqualität beschränkt werden.
Daher sollten diese mit Vorsicht interpretiert werden. Darüber Hinaus wurden die meisten von Kandidat-gen-Studien gemeldeten SNPs von den bisher gröÃten GWAS von OâÂÂMara et al.21 dies bedeutet jedoch nicht zwangsläufig, dass die Möglichkeit, dass diese SNPs relevant sind, vollständig abgewiesen werden sollte., Darüber hinaus wurden metaanalysen für andere Varianten versucht. Diese zeigten jedoch keine statistisch signifikante Assoziation und viele zeigten eine hohe Heterogenität zwischen den jeweiligen Studien (Daten nicht gezeigt). Da viele Studien die gleichen Fälle und/oder Kontrollen verwendeten, war eine Metaanalyse für eine gute Anzahl von SNPs nicht möglich.
Es ist daher eindeutig, dass die Literatur mit zahlreichen kleinen Kandidat-gen-Studien und widersprüchlichen Daten überfüllt ist. Dies macht es besonders schwierig, neuartige SNPs zu erkennen und sinnvolle metaanalysen durchzuführen.,Wir fanden überzeugende Beweise für 19 Varianten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten, wie in Tabelle 1 gezeigt. Die Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und Varianten in oder um HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF und EIF2AK in früheren GWAS wurden dann in den neuesten und gröÃten GWAS repliziert. Diese SNPs zeigten vielversprechendes Potenzial in einem theoretischen PRS, das wir auf der Grundlage veröffentlichter Daten erarbeiteten.
Mit allen 24 oder genomweiten signifikanten SNPs nur, Frauen mit einem PRS in den oberen 1% der Verteilung würde ein Risiko für Endometriumkarzinom 3.16 und 2 vorausgesagt werden.,09-mal höher als das mittlere Risiko.Die Bedeutung dieser Varianten und die Relevanz der proximalen Gene in einem funktionellen oder biologischen Kontext sind jedoch schwierig zu bewerten. Langstreckenpromoter Regulierung durch Enhancer kann das echte zielgen verschleiern. Darüber hinaus Schleifen Enhancer oft nicht zum nächsten gen und erschweren so die Relevanz benachbarter gene für einen GWAS-Treffer. Um biologisch relevante kandidatenzielgene bei endometriumkarzinomen aufzuklären, untersuchten OâÂÂMara et al.
Promoter-assoziierte chromatinschleifen mit einem modernen hichip-Ansatz.,47 die Autoren verwendeten normale und tumorale endometriale Zelllinien für diese Analyse, die eine signifikante Anreicherung für die Erblichkeit von endometriumkarzinomen zeigten. Bemerkenswerte Gene, die hier identifiziert wurden, waren CDKN2A und WT1 und Ihre antisense-Pendants. Erstere wurde berichtet, in der Nähe von rs1679014 und letztere von rs10835920 zu sein, wie in Tabelle 1 gezeigt. Darüber hinaus wurden 17 der 36 kandidatenzielgene als downreguliert und 19 bei endometriumtumoren als upreguliert befunden.,Die Autoren untersuchten auch, überschneidungen zwischen der 13 Endometriumkarzinom-Risiko-loci und top-eQTL-Varianten für jede Ziel-gen.47 Vollblut, von den beiden besonderen Blei SNPs, rs8822380 bei 17q21.
32 war ein top eQTL für SNX11 und HOXB2, während rs937213 bei 15q15.1 war ein top eQTL für SRP14. In Endometrium-Tumor, rs7579014 auf 2p16.1 zu finden, um ein top-eQTL für BCL11A. Dies ist besonders interessant, weil BCL11A war der einzige in der Nähe/Kandidaten-gen, das eine GWAS association berichtet, in beiden endometrioiden und nicht-endometrioiden Subtypen., Die Studie untersuchte proteinâÂÂprotein-Interaktionen zwischen Endometriumkarzinom Treiber und Kandidaten target-gen-Produkte. Signifikante Wechselwirkungen wurden unter anderem mit TP53 (most significant), AKT, PTEN, ESR1 und KRAS beobachtet.
Als schlieÃlich 103 zielkandidatengene und 387 Proteine miteinander kombiniert wurden, wurden 462 pathways als signifikant angereichert befunden. Viele davon sind mit Genregulation, Krebs, Fettleibigkeit, insulinämie und östrogenexposition verbunden. Diese Studie zeigte deutlich eine mögliche biologische Relevanz für einige der von ECAC GWAS im Jahr 2018 gemeldeten SNPs.,Die meisten der gröÃeren Studien umfassten Kohorten, die sich hauptsächlich aus Frauen mit breiter europäischer Abstammung zusammensetzten. Daher gibt es vernachlässigbare Daten für andere Ethnien, insbesondere für afrikanische Frauen.
Dies wird durch das fehlen von referenzgenotypdaten für vergleichende Analysen verstärkt, was die Forschung in anderen Ethnien als den Europäern erschwert. Dies stellt ein problem für die Entwicklung von risikovorhersagemodellen dar, die in der gesamten Bevölkerung gleichermaÃen wertvoll und vorhersagbar sind. Daher sind unsere Ergebnisse auch für nichteuropäische Bevölkerungsgruppen nur begrenzt anwendbar.,Wenn man bedenkt, dass nicht-endometrioide Fälle einen geringen Anteil (~20%) aller endometriumkarzinome ausmachen, sind viel gröÃere kohortengröÃen erforderlich, um echte Signale für nicht-endometrioide Tumore zu erkennen. Die meisten der untersuchten Studien betrachteten entweder Allgemeine / gemischte endometriumkarzinomuntertypen oder endometriumhistologie, und diejenigen, die variantenzuordnungen mit nicht-endometriumhistologie betrachteten, hatten kaum genug Kraft, um ein signal mit statistischer Bedeutung zu erkennen., Dies gilt insbesondere deshalb, weil nicht-endometrioide Subtypen biologisch aggressive Tumore mit einer viel schlechteren Prognose sind, die überproportional zur Mortalität an endometriumkrebs beitragen.
Es ist besonders wichtig, dass versuche zur Verbesserung der Früherkennung und Prävention von endometriumkrebs sich vor allem auf die Verbesserung der Ergebnisse dieser Subtypen konzentrieren., Es ist auch erwähnenswert, dass, trotz der aktuellen Entwicklung hin zu einer molekularen Klassifikation des endometriumkarzinoms, die meisten Studien verwendeten die übergreifende klassischen BokhmanâÂÂs classification system, Typ-I-versus Typ-II-oder keine histologische Klassifikation-system überhaupt. Daher ist es wichtig, ein standardisiertes und umfassendes Klassifikationssystem für die Meldung von tumorsubtypen für zukünftige Studien zu schaffen und zu befolgen.Diese Studie zusammengestellt und präsentiert werden sowie die verfügbaren Informationen für eine intensiv untersucht, noch unbewiesen im groÃen Datenmengen, Variante in SNP309 MDM2., Derzeit gibt es keine überzeugenden Beweise für einen Zusammenhang zwischen dieser Variante und Endometriumkarzinom-Risiko. Darüber hinaus entfielen von allen Studien nur eine auf die entgegengesetzte Wirkung einer nahegelegenen Variante SNP285 in Ihren Analysen. Daher schlieÃen wir, dass diese Variante bis zur Bestätigung durch eine ausreichend groÃe GWAS nicht als signifikant für das Risiko von Endometriumkarzinom und damit nicht in einer PRS angesehen werden sollte.
Dies gilt auch für die Mehrheit der SNPs, die in Kandidat-gen-Studien berichtet wurden, da die zahlen weit hinter der Fähigkeit zurückbleiben, echte Signale zu erkennen.,Diese systematische überprüfung stellt die aktuellsten evidenzvarianten für endometriumkarzinomanfälligkeit dar und unterstreicht die Notwendigkeit weiterer groà angelegter Studien, um weitere wichtige Varianten zu identifizieren, und die Validierung dieser Assoziationen. Bis Daten aus gröÃeren und vielfältigeren Kohorten vorliegen, sind die hier vorgestellten top 24 SNPs die robustesten gemeinsamen genetischen Varianten, die das endometriumkrebsrisiko beeinflussen., Die multiplikativen Effekte dieser SNPs könnten in einem PRS genutzt werden, um personalisierte risikoprognosemodelle für gezielte screening-und PräventionsmaÃnahmen für Frauen mit dem gröÃten Risiko von endometriumkrebs zu entwickeln..
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Die NSW-Regierung hat den Standort für das $300 Millionen Rouse Hill Hospital angekündigt, das auf der nordöstlichen Seite der Windsor Road gebaut werden soll.Gesundheitsminister Brad Hazzard sagte, der neue Standort in der Nähe der HandelsstraÃe gelegen, sorgt für eine ideale Verkehrs-und StraÃenanbindung für West SydneyâÂÂs wachsende Bevölkerung.âÂÅI möchte die lokale Gemeinschaft für propecia cheveux ihre Geduld danken,wie die Experten durch eine Reihe von herausfordernden Hindernissen gearbeitet haben, um einen Standort zu wählen, die das beste Ergebnis für die Menschen in Rouse Hill und West-Sydney bieten, â Herr Hazzard sagte.,âÂÅI bin begeistert zu sehen, wie wir in die nächste Phase bei der Bereitstellung dieser lebenswichtigen Gesundheitsinfrastruktur-Projekt bewegen. Der endgültige Standort hat einen besseren Zugang und ermöglicht im Vergleich zum zuvor angekündigten Standort mehr Landnutzungsmöglichkeiten und ermöglicht es uns, die zukünftigen Gesundheitsbedürfnisse von Western Sydney besser zu erfüllen."Mitglied für Riverstone Kevin Conolly sagte, dass das neue Krankenhaus eine enorme Bereicherung für Generationen sein wird.âÂÅI bin gespannt, dass wir noch auf dem richtigen Weg sind, den Bau im Gange vor der nächsten Wahl zu bekommen., Ein neues Krankenhaus am richtigen Ort bauen zu lassen, ist das, was unsere Gemeinden verdienen", sagte Conolly.Mitglied für Castle Hill Ray Williams sagte, es wäre propecia cheveux ein groÃer Vorteil für unsere Patienten, Mitarbeiter und Betreuer, eine gute Anbindung an das Stadtzentrum von Rouse Hill und eine so nahe gelegene U-Bahnstation in Sydney zu haben.â ⬠ÅGood öffentliche Verkehrsmittel und StraÃenzugang ist unerlässlich. Nicht nur für Patienten und ihre Familien,sondern auch für die Tausenden von Mitarbeitern, die Arbeitsplätze in diesem neuen Krankenhaus bekommen, âÂ?.
Herr Williams sagte.,Der Grunderwerbsprozess ist im Gange und der Bau wird in dieser propecia cheveux Regierungszeit vor März 2023 beginnen. Die NSW-Regierung hat über vier Jahre Investitionen in die Gesundheitsinfrastruktur in Höhe von 10,7 Milliarden US-Dollar zugesagt. Seit 2011 propecia cheveux hat die NSW-Regierung mehr als 150 Gesundheitskapitalprojekte im ganzen Land abgeschlossen.Die NSW-Regierung hat den Abschlussbericht zu Verbesserungen der Sicherheit in Krankenhäusern veröffentlicht., Gesundheitsminister Brad Hazzard dankte dem ehemaligen Arbeits-und Polizeiminister Peter Anderson für seine landesweite Ãberprüfung und seine Empfehlungen zur Verbesserung der Sicherheit für Mitarbeiter, Patienten und Besucher von Krankenhäusern.
ÃÂÅPeter Anderson besuchte ländlichen, regionalen und städtischen Gesundheitseinrichtungen und sprach ausführlich an vorderster Front Personal mit einem Ziel vor Augen. Unsere Krankenhäuser so sicher zu machen, wie sie nur sein können, â Herr Hazzard sagte., In der Ãberprüfung werden propecia cheveux MaÃnahmen identifiziert, darunter. Die Notwendigkeit, Behandlungsräume besser zu gestalten und zu errichten, damit die Sicherheit des Personals und der Patienten verbessert wird, die Notwendigkeit, den Zugang zu Bewertungen der psychischen Gesundheit zu verbesserndie Notwendigkeit, dass Kliniker, Angehörige des Gesundheitspersonals und Sicherheitsbeamte als Team fungieren, wenn sie mit der Gefahr oder tatsächlichen Gewalt konfrontiert sinddie Notwendigkeit eines besseren Schutzes und einer besseren Einhaltung, z.
B. Das Tragen von Zwangssalarmen in Notabteilungendie Notwendigkeit einer Erprobung von Capsicum-Schaumsprays und anderen Geräten zur Deeskalation bedrohlicher Situationen.,Die Ãberprüfung umfasste umfangreiche Konsultationen mit. Frontline-Mitarbeitern aus 44 Krankenhäusern in ganz NSW.
Vertreter von Gesundheitsgewerkschaften. Und Mitglieder der NSW Police Force, NSW Corrective Services und Safework NSW. Die Ãberprüfung ergab 107 Empfehlungen, die im Allgemeinen unterstützt wurden, und NSW Health wird weiterhin eng mit Mitarbeitern, Gewerkschaften und anderen Regierungsbehörden zusammenarbeiten, um sicherzustellen, dass diese Empfehlungen umgesetzt und umgesetzt werden.
Herr Hazzard sagte, er werde auch zusätzliche MaÃnahmen einführen, die auf der Anderson-Ãberprüfung aufbauen., Dazu gehören. Sicherstellen, dass lokale Gesundheitsbezirke ihren Einsatz von Vertragssicherheitspersonal erheblich reduzieren und in ständige Mitarbeiter investieren, um die Sicherheitszahlen in Notaufnahmen einiger ländlicher und regionaler Gebiete zu erhöhen hospitals.As als Teil der 800-Millionen-Dollar-Investition der NSW-Regierung zur Unterstützung der Reaktion des Gesundheitssystems auf die hair loss treatment-Pandemie werden 15-Millionen-Dollar für zusätzliche vorübergehende Sicherheit in Krankenhäusern mit hair loss treatment-Kliniken verwendet. Weitere $8.,5 Millionen werden für die Einstellung von 86 Patientenerfahrungsbeauftragten in 53 Krankenhäusern im ganzen Bundesstaat bis 30 June 2021 ausgegeben, um Notaufnahmen und zugehörige hair loss treatment-Kliniken zu unterstützen.Die NSW-Regierung hat bereits 19 Millionen US-Dollar investiert, um die Sicherheit in Notaufnahmen in öffentlichen Krankenhäusern zu verbessern, CCTV-Systeme zu verbessern, die Zugangskontrollen zwischen Ãffentlichkeit und Personal zu verbessern und Fernverriegelungen an öffentlichen Zugangstüren zu installieren., Weitere 5 Millionen US-Dollar wurden für die Aufrüstung von Notrufalarmen für Mitarbeiter in Notaufnahmen ausgegeben, die sie im Dienst tragen müssen, und in öffentlichen Krankenhäusern von NSW sind mehr als 3,000 CCTV-Kameras in Betrieb.
Herr Hazzard sagte, er habe kürzlich Gespräche mit der Union der Gesundheitsdienste über Befugnisse für Sicherheitspersonal in Krankenhäusern geführt, und NSW Health würde sich mit dem Ministerium für Gemeinschaften und Justiz und der NSW Police Force zu diesem Thema befassen.Den Bericht finden Sie unter Verbesserungen der Sicherheit in Krankenhäusern..
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S. C. 1503 &Ampere propecia 0.5mg.
1507. Erfahren Sie mehr hier.Starten Präambel Büro der Minderheit Gesundheit, Büro des Sekretärs, Department of Health and Human Services. Bemerken., Das Department of Health and Human Services (HHS), Office of Minority Health (OMH) sucht Nominierungen von qualifizierten Kandidaten für die Ernennung als Mitglied des beratenden Ausschusses für Minderheitengesundheit in Betracht gezogen werden (im folgenden propecia 0.5mg als âÂÅCommittee oder ACMHâÂbezeichnet).
Der Ausschuss berät den stellvertretenden Stellvertretenden Sekretär für Minderheitengesundheit bei der Entwicklung von Zielen und spezifischen Programmaktivitäten zur Verbesserung der Gesundheit und der Qualität der Gesundheitsversorgung von Minderheiten und zur Beseitigung rassischer und ethnischer gesundheitsunterschiede im Einklang mit dem Gesetz über den Ãffentlichen Gesundheitsdienst (PHS)., Nominierungen für die Mitgliedschaft im Ausschuss müssen spätestens am 4. März 2021 um 17:00 Uhr EST unter der unten aufgeführten Adresse eingehen. Alle Nominierungen sollten per E-Mail an CAPT Samuel Wu gesendet WERDEN, Designierter Bundesbeauftragter, beratender Ausschuss für Minderheitengesundheit, Amt für Minderheitengesundheit, at SAMUEL.WU@hhs.gov und kopieren nach propecia 0.5mg OMH-ACMH@hhs.gov.
Starten Sie Weitere Informationen CAPT Samuel Wu, Designierter Bundesbeauftragter, beratender Ausschuss für Minderheitengesundheit, Amt für Minderheitengesundheit, Ministerium für Gesundheit und Menschliche Dienste. Telefon. 240-453-6173.
E-Mail. SAMUEL.WU@hhs.gov., Eine Kopie DER acmh-Charta und eine Liste der aktuellen ausschussmitgliedschaft erhalten Sie, indem Sie sich an CAPT Wu wenden oder auf die von OMH unter verwaltete website zugreifen www.minorityhealth.hhs.gov. Informationen über ACMH-Aktivitäten finden Sie auch auf der OMH-website unter der überschrift über OMH, Ausschüsse und Arbeitsgruppen.
Ende Weitere Informationen Ende Präambel Beginnen Ergänzende Informationen Gemäà dem Ãffentlichen Recht 105-392 hat der HHs-Sekretär das ACMH eingerichtet., Der Ausschuss berät den stellvertretenden Stellvertretenden Sekretär für Minderheitengesundheit bei der Entwicklung von Zielen und spezifischen Programmaktivitäten zur Verbesserung der Gesundheit und der Qualität der Gesundheitsversorgung von Minderheiten und zur Beseitigung rassischer und ethnischer gesundheitsunterschiede im Einklang mit Abschnitt 1707 des PHS Act, 42 U. S. C.
300uâÂÂ6. Management - und Supportleistungen für das ACMH werden von OMH erbracht. Nominierungen.
Der Ausschuss besteht aus 12 stimmberechtigten Mitgliedern. Die Zusammensetzung des Ausschusses kann auch nicht Stimmberechtigte Mitglieder von Amts wegen umfassen. Diese Ankündigung sucht Nominierungen für Stimmberechtigte Mitglieder., Stimmberechtigte Mitglieder des Ausschusses werden vom Sekretär von Personen ernannt, die keine Beamten oder Mitarbeiter der Bundesregierung sind und über Fachkenntnisse in Fragen der minderheitengesundheit verfügen.
Um sich für die Prüfung der Ernennung zum Ausschuss zu qualifizieren, muss eine Person über nachgewiesene Erfahrung und Fachkenntnisse verfügen, die sich auf Fragen auswirken, die sich auf die Gesundheit der Bevölkerung rassischer und ethnischer Minderheiten auswirken., Die ausschusscharta sieht vor, dass die Interessen der Rassen-und ethnischen Minderheitengruppen gleichermaÃen im Ausschuss vertreten sein sollen. Hispanics/Latinos, Afroamerikaner, Indianer/Alaska-Eingeborene sowie asiatische Amerikaner und pazifische Inselbewohner (AAPI). Bis Anfang 2021 wird es sechs offene stellen im Ausschuss geben.
Drei offene stellen, die Indianer/Alaska-Ureinwohner repräsentieren, eine freie Stelle, die Hispanic/Latino-Bevölkerung repräsentiert, und zwei offene stellen, die AAPI-Populationen repräsentieren., OMH sucht insbesondere Nominierungen für Personen, die die Gesundheitsinteressen dieser rassischen und ethnischen Minderheitengruppen vertreten können. Obligatorische Berufliche / Technische Qualifikationen. Die Nominierten Müssen alle folgenden obligatorischen Qualifikationen erfüllen, um berücksichtigt werden zu können.
(1) Fachwissen in Bezug auf die Gesundheit von Minderheiten sowie rassische und ethnische gesundheitsunterschiede. (2) Fachwissen in Bezug auf die Entwicklung oder den Beitrag zur Entwicklung wissenschaftlich fundierter oder evidenzbasierter gesundheitsstrategien und/oder-Programme., Diese expertise kann Erfahrungen in der Analyse, Bewertung und interpretation von Bundes - /landesgesundheits-oder Regulierungspolitik umfassen. (3) Beteiligung an nationalen, staatlichen, regionalen, Stammes-und/oder lokalen Bemühungen zur Verbesserung des Gesundheitszustands oder der Gesundheitsergebnisse unter Rassen-und ethnischen minderheitenpopulationen.
(4) Bildungserfolg, berufliche Zertifizierung (en) in gesundheitsbezogenen Bereichen (Z., Gesundheitsberufe, Verbündete Gesundheit, verhaltensgesundheit, öffentliche Gesundheit, Gesundheitspolitik und Gesundheitsverwaltung/ - management) und Berufserfahrung, die die Fähigkeit unterstützen, kompetente Beratung zu Fragen im Zusammenhang mit der Verbesserung der Gesundheit von Minderheiten und der Beseitigung rassischer und ethnischer gesundheitsunterschiede zu geben. Und (5) Expertise in Gesundheitsdaten auf bevölkerungsebene für rassische und ethnische Minderheitengruppen (Z. B.
Umfrage -, Verwaltungs-und/oder klinische Daten)., Wünschenswerte Qualifikationen. (1) Kenntnisse und Erfahrungen in Gesundheitssystemen, kulturelle und sprachliche Kompetenz, soziale Determinanten der Gesundheit, evidenzbasierte Forschung, Datenerhebung (Z. B.
Bundes -, Landes -, Stammes-oder lokale Datenerhebung) oder Gesundheitsförderung und Krankheitsprävention. Und (2) National anerkannt durch peer-review-Publikationen, berufsauszeichnungen, erweiterte Referenzen oder Beteiligung an nationalen Berufsorganisationen. Voraussetzungen für die Einreichung von Nominierungen.
Die Nominierungen sollten per Schreibmaschine eingereicht werden (eine Nominierung pro nominierter)., Das nominierungspaket sollte Folgendes enthalten. (1) ein nominierungsschreiben, in dem der name und die Zugehörigkeit des Nominierten eindeutig angegeben sind, die Grundlage für die Nominierung (D. H.,(2) die Kontaktinformationen des Nominierten, einschlieÃlich name, Postanschrift, Telefonnummer und E-Mail-Adresse.
(3) der aktuelle Lebenslauf des Nominierten, der 10 Seiten nicht überschreiten sollte. Und (4) eine Zusammenfassung der Erfahrung und Qualifikation des Nominierten in Bezug auf die oben aufgeführten obligatorischen beruflichen und technischen Kriterien. Bundesangestellte sollten nicht für die Prüfung der Ernennung zu diesem Ausschuss nominiert werden., Personen, die für die Ernennung in den Ausschuss ausgewählt wurden, werden zu einer Amtszeit von vier Jahren eingeladen.
Ausschussmitglieder erhalten ein Stipendium für die Teilnahme an Ausschusssitzungen und die Durchführung anderer Geschäfte im Interesse des Ausschusses, einschlieÃlich Tagessätzen und Erstattung der anfallenden Reisekosten. Die Abteilung unternimmt alle Anstrengungen, um sicherzustellen, dass die Mitgliedschaft in einem HHs federal advisory committee in Bezug auf die zur Unterstützung der Funktion des Ausschusses vertretenen Standpunkte ausgewogen ist., Es werden alle Anstrengungen unternommen, um sicherzustellen, dass eine Breite Vertretung von Einzelpersonen für die Mitgliedschaft in HHs federal advisory committees in Betracht gezogen wird, einschlieÃlich überlegungen zur geografischen Vielfalt, Geschlecht, rassische und ethnische und Minderheitengruppen, und Menschen mit Behinderungen. Die Ernennung zu diesem Ausschuss erfolgt ohne Diskriminierung aufgrund der Rasse, der Hautfarbe, der religion, des Geschlechts (einschlieÃlich der Schwangerschaft), der nationalen Herkunft, des Alters, der Behinderung oder der genetischen information einer person., Nominierungen müssen angeben, dass der Kandidat bereit ist, als Mitglied von ACMH zu dienen, und anscheinend keinen Interessenkonflikt hat, der eine Mitgliedschaft ausschlieÃen würde.
Für jeden ausgewählten Kandidaten wird eine ethikprüfung durchgeführt. Daher müssen Personen, die für die Nominierung ausgewählt wurden, detaillierte Informationen zu Themen wie Finanzbeteiligungen, Beratungen und Forschungsstipendien oder-Verträgen bereitstellen, um die Bewertung möglicher Quellen von Interessenkonflikten zu ermöglichen., Personen, die im Rahmen des nominierungsprozesses für den ACMH ausgewählt wurden, werden auf der OMH-website veröffentlicht, sobald die Auswahl getroffen wurde. Behörde.
300u-6, Abschnitt 1707 des Gesetzes über den Ãffentlichen Gesundheitsdienst in der geänderten Fassung. Der beratende Ausschuss unterliegt den Bestimmungen des Ãffentlichen Rechts 92-463 in der geänderten Fassung (5 u. S.
C. Anhang 2), in dem standards für die Bildung und Verwendung von beratenden Ausschüssen festgelegt sind. Start-Unterschrift, Datiert.
November 24, 2020. Samuel Wu, CAPT, US Public Health Service, Designierter Bundesbeauftragter, beratender Ausschuss für Minderheitengesundheit., Ende Unterschrift Ende Ergänzende Informationen [FR Doc. 2020-26641 [12-3-20.
Dieses Dokument kaufen propecia finasterid 1mg ist Kamagra online kaufen deutschland paypal unveröffentlicht. Es soll am 29.12.2020 veröffentlicht werden. Sobald kaufen propecia finasterid 1mg es veröffentlicht ist, wird es auf dieser Seite in offizieller form verfügbar sein. Bis dahin können Sie die unveröffentlichte PDF-version herunterladen. Obwohl wir uns konzertiert bemühen, das Originaldokument vollständig auf unseren öffentlichen Inspektionsseiten zu reproduzieren, werden in einigen Fällen möglicherweise keine Grafiken angezeigt, und neben dem inhaltlichen text kann eine nicht substanzielle markup-Sprache angezeigt werden., Wenn Sie öffentliche inspektionslisten für die rechtsforschung verwenden, sollten Sie den Inhalt von Dokumenten anhand einer endgültigen, offiziellen Ausgabe des bundesregisters überprüfen.
Nur offizielle Ausgaben des bundesregisters bieten rechtlichen Hinweis an die öffentlichkeit und gerichtlichen kaufen propecia finasterid 1mg Hinweis an die Gerichte unter 44 U. S. C. 1503 &Ampere kaufen propecia finasterid 1mg. 1507.
Erfahren Sie mehr hier.Starten Präambel Büro der Minderheit Gesundheit, Büro des Sekretärs, Department of Health and Human Services. Bemerken., Das Department of Health kaufen propecia finasterid 1mg and Human Services (HHS), Office of Minority Health (OMH) sucht Nominierungen von qualifizierten Kandidaten für die Ernennung als Mitglied des beratenden Ausschusses für Minderheitengesundheit in Betracht gezogen werden (im folgenden als âÂÅCommittee oder ACMHâÂbezeichnet). Der Ausschuss berät den stellvertretenden Stellvertretenden Sekretär für Minderheitengesundheit bei der Entwicklung von Zielen und spezifischen Programmaktivitäten zur Verbesserung der Gesundheit und der Qualität der Gesundheitsversorgung von Minderheiten und zur Beseitigung rassischer und ethnischer gesundheitsunterschiede im Einklang mit dem Gesetz über den Ãffentlichen Gesundheitsdienst (PHS)., Nominierungen für die Mitgliedschaft im Ausschuss müssen spätestens am 4. März 2021 um 17:00 Uhr EST unter der unten aufgeführten Adresse eingehen. Alle Nominierungen sollten kaufen propecia finasterid 1mg per E-Mail an CAPT Samuel Wu gesendet WERDEN, Designierter Bundesbeauftragter, beratender Ausschuss für Minderheitengesundheit, Amt für Minderheitengesundheit, at SAMUEL.WU@hhs.gov und kopieren nach OMH-ACMH@hhs.gov.
Starten Sie Weitere Informationen CAPT Samuel Wu, Designierter Bundesbeauftragter, beratender Ausschuss für Minderheitengesundheit, Amt für Minderheitengesundheit, Ministerium für Gesundheit und Menschliche Dienste. Telefon. 240-453-6173. E-Mail. SAMUEL.WU@hhs.gov., Eine Kopie DER acmh-Charta und eine Liste der aktuellen ausschussmitgliedschaft erhalten Sie, indem Sie sich an CAPT Wu wenden oder auf die von OMH unter verwaltete website zugreifen www.minorityhealth.hhs.gov.
Informationen über ACMH-Aktivitäten finden Sie auch auf der OMH-website unter der überschrift über OMH, Ausschüsse und Arbeitsgruppen. Ende Weitere Informationen Ende Präambel Beginnen Ergänzende Informationen Gemäà dem Ãffentlichen Recht 105-392 hat der HHs-Sekretär das ACMH eingerichtet., Der Ausschuss berät den stellvertretenden Stellvertretenden Sekretär für Minderheitengesundheit bei der Entwicklung von Zielen und spezifischen Programmaktivitäten zur Verbesserung der Gesundheit und der Qualität der Gesundheitsversorgung von Minderheiten und zur Beseitigung rassischer und ethnischer gesundheitsunterschiede im Einklang mit Abschnitt 1707 des PHS Act, 42 U. S. C. 300uâÂÂ6.
Management - und Supportleistungen für das ACMH werden von OMH erbracht. Nominierungen. Der Ausschuss besteht aus 12 stimmberechtigten Mitgliedern. Die Zusammensetzung des Ausschusses kann auch nicht Stimmberechtigte Mitglieder von Amts wegen umfassen. Diese Ankündigung sucht Nominierungen für Stimmberechtigte Mitglieder., Stimmberechtigte Mitglieder des Ausschusses werden vom Sekretär von Personen ernannt, die keine Beamten oder Mitarbeiter der Bundesregierung sind und über Fachkenntnisse in Fragen der minderheitengesundheit verfügen.
Um sich für die Prüfung der Ernennung zum Ausschuss zu qualifizieren, muss eine Person über nachgewiesene Erfahrung und Fachkenntnisse verfügen, die sich auf Fragen auswirken, die sich auf die Gesundheit der Bevölkerung rassischer und ethnischer Minderheiten auswirken., Die ausschusscharta sieht vor, dass die Interessen der Rassen-und ethnischen Minderheitengruppen gleichermaÃen im Ausschuss vertreten sein sollen. Hispanics/Latinos, Afroamerikaner, Indianer/Alaska-Eingeborene sowie asiatische Amerikaner und pazifische Inselbewohner (AAPI). Bis Anfang 2021 wird es sechs offene stellen im Ausschuss geben. Drei offene stellen, die Indianer/Alaska-Ureinwohner repräsentieren, eine freie Stelle, die Hispanic/Latino-Bevölkerung repräsentiert, und zwei offene stellen, die AAPI-Populationen repräsentieren., OMH sucht insbesondere Nominierungen für Personen, die die Gesundheitsinteressen dieser rassischen und ethnischen Minderheitengruppen vertreten können. Obligatorische Berufliche / Technische Qualifikationen.
Die Nominierten Müssen alle folgenden obligatorischen Qualifikationen erfüllen, um berücksichtigt werden zu können. (1) Fachwissen in Bezug auf die Gesundheit von Minderheiten sowie rassische und ethnische gesundheitsunterschiede. (2) Fachwissen in Bezug auf die Entwicklung oder den Beitrag zur Entwicklung wissenschaftlich fundierter oder evidenzbasierter gesundheitsstrategien und/oder-Programme., Diese expertise kann Erfahrungen in der Analyse, Bewertung und interpretation von Bundes - /landesgesundheits-oder Regulierungspolitik umfassen. (3) Beteiligung an nationalen, staatlichen, regionalen, Stammes-und/oder lokalen Bemühungen zur Verbesserung des Gesundheitszustands oder der Gesundheitsergebnisse unter Rassen-und ethnischen minderheitenpopulationen. (4) Bildungserfolg, berufliche Zertifizierung (en) in gesundheitsbezogenen Bereichen (Z., Gesundheitsberufe, Verbündete Gesundheit, verhaltensgesundheit, öffentliche Gesundheit, Gesundheitspolitik und Gesundheitsverwaltung/ - management) und Berufserfahrung, die die Fähigkeit unterstützen, kompetente Beratung zu Fragen im Zusammenhang mit der Verbesserung der Gesundheit von Minderheiten und der Beseitigung rassischer und ethnischer gesundheitsunterschiede zu geben.
Und (5) Expertise in Gesundheitsdaten auf bevölkerungsebene für rassische und ethnische Minderheitengruppen (Z. B. Umfrage -, Verwaltungs-und/oder klinische Daten)., Wünschenswerte Qualifikationen. (1) Kenntnisse und Erfahrungen in Gesundheitssystemen, kulturelle und sprachliche Kompetenz, soziale Determinanten der Gesundheit, evidenzbasierte Forschung, Datenerhebung (Z. B.
Bundes -, Landes -, Stammes-oder lokale Datenerhebung) oder Gesundheitsförderung und Krankheitsprävention. Und (2) National anerkannt durch peer-review-Publikationen, berufsauszeichnungen, erweiterte Referenzen oder Beteiligung an nationalen Berufsorganisationen. Voraussetzungen für die Einreichung von Nominierungen. Die Nominierungen sollten per Schreibmaschine eingereicht werden (eine Nominierung pro nominierter)., Das nominierungspaket sollte Folgendes enthalten. (1) ein nominierungsschreiben, in dem der name und die Zugehörigkeit des Nominierten eindeutig angegeben sind, die Grundlage für die Nominierung (D.
H.,(2) die Kontaktinformationen des Nominierten, einschlieÃlich name, Postanschrift, Telefonnummer und E-Mail-Adresse. (3) der aktuelle Lebenslauf des Nominierten, der 10 Seiten nicht überschreiten sollte. Und (4) eine Zusammenfassung der Erfahrung und Qualifikation des Nominierten in Bezug auf die oben aufgeführten obligatorischen beruflichen und technischen Kriterien. Bundesangestellte sollten nicht für die Prüfung der Ernennung zu diesem Ausschuss nominiert werden., Personen, die für die Ernennung in den Ausschuss ausgewählt wurden, werden zu einer Amtszeit von vier Jahren eingeladen. Ausschussmitglieder erhalten ein Stipendium für die Teilnahme an Ausschusssitzungen und die Durchführung anderer Geschäfte im Interesse des Ausschusses, einschlieÃlich Tagessätzen und Erstattung der anfallenden Reisekosten.
Die Abteilung unternimmt alle Anstrengungen, um sicherzustellen, dass die Mitgliedschaft in einem HHs federal advisory committee in Bezug auf die zur Unterstützung der Funktion des Ausschusses vertretenen Standpunkte ausgewogen ist., Es werden alle Anstrengungen unternommen, um sicherzustellen, dass eine Breite Vertretung von Einzelpersonen für die Mitgliedschaft in HHs federal advisory committees in Betracht gezogen wird, einschlieÃlich überlegungen zur geografischen Vielfalt, Geschlecht, rassische und ethnische und Minderheitengruppen, und Menschen mit Behinderungen. Die Ernennung zu diesem Ausschuss erfolgt ohne Diskriminierung aufgrund der Rasse, der Hautfarbe, der religion, des Geschlechts (einschlieÃlich der Schwangerschaft), der nationalen Herkunft, des Alters, der Behinderung oder der genetischen information einer person., Nominierungen müssen angeben, dass der Kandidat bereit ist, als Mitglied von ACMH zu dienen, und anscheinend keinen Interessenkonflikt hat, der eine Mitgliedschaft ausschlieÃen würde. Für jeden ausgewählten Kandidaten wird eine ethikprüfung durchgeführt. Daher müssen Personen, die für die Nominierung ausgewählt wurden, detaillierte Informationen zu Themen wie Finanzbeteiligungen, Beratungen und Forschungsstipendien oder-Verträgen bereitstellen, um die Bewertung möglicher Quellen von Interessenkonflikten zu ermöglichen., Personen, die im Rahmen des nominierungsprozesses für den ACMH ausgewählt wurden, werden auf der OMH-website veröffentlicht, sobald die Auswahl getroffen wurde. Behörde.
42 U. S. C. 300u-6, Abschnitt 1707 des Gesetzes über den Ãffentlichen Gesundheitsdienst in der geänderten Fassung. Der beratende Ausschuss unterliegt den Bestimmungen des Ãffentlichen Rechts 92-463 in der geänderten Fassung (5 u.
S. C. Anhang 2), in dem standards für die Bildung und Verwendung von beratenden Ausschüssen festgelegt sind. Start-Unterschrift, Datiert. November 24, 2020.
Samuel Wu, CAPT, US Public Health Service, Designierter Bundesbeauftragter, beratender Ausschuss für Minderheitengesundheit., Ende Unterschrift Ende Ergänzende Informationen [FR Doc. 2020-26641 [12-3-20. 8. 45 Uhr]RECHNUNGSCODE 4150-29-P.
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