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    Susan Rivera, Professorin und Vorsitzende der UC Davis Department of Psychology, wie man billig renova kauft wurde in das Interagency Autism Coordinating Committee (IACC) berufen. Rivera ist auch Fakultätsmitglied des wie man billig renova kauft MIND Institute und des Center for Mind and Brain. Sie wurde zusammen mit 21 anderen vom US-Gesundheitsminister Xavier Becerra zu einer dreijährigen Amtszeit ernannt, die sofort beginnt. Susan Rivera wurde in das Interagency Autism Coordinating Committee berufen.Der IACC ist ein wichtiger beratender Ausschuss, der öffentliche Interessengruppen und Bundesbeamte umfasst., Es bietet dem Sekretär für Gesundheit und menschliche Dienste Leitlinien und empfehlungen zu Autismusforschung, - diensten und-richtlinien.“Ich fühle mich geehrt, die Möglichkeit zu haben, in diesem Ausschuss zu dienen, â € said sagte Rivera, der von Center for Mind and Brain Direktor wie man billig renova kauft George (Ron) Mangun nominiert wurde. Leonard Abbeduto, Direktor des MIND Institute, unterstützte ebenfalls ihre Nominierung.‌beeing beteiligt Empfehlungen für Autismusforschung, Dienstleistungen und Politik zu formulieren hält tiefe Bedeutung für mich., Es bietet eine Möglichkeit, das Wissen zu nutzen, das ich in meinen vielen Jahren der Autismusforschung und der Teilnahme an Interessenvertretungsbemühungen gewonnen habe,um diese Agenden zu gestalten, erklärte Rivera.

    Rivera forscht seit zwei wie man billig renova kauft Jahrzehnten wissenschaftlich über Autismus. Ihr Labor untersucht anhand von Bildgebungs-und Eye-Tracking-Techniken, wie zugrunde liegende Gehirnaktivitäten und-verhaltensweisen die Entwicklung von Fähigkeiten wie Aufmerksamkeit, visuelle Wahrnehmung, Gesichtsverarbeitung, sensorische Verarbeitung und Emotionsregulation unterstützen. Diese Fähigkeiten sind für das adaptive kognitive und sozial-emotionale Wohlbefinden notwendig.,Ein Fokus auf Neurodiversitätdie neuen Ausschussmitglieder umfassen Forscher wie Rivera, Autismus-Selbstanwälte, Eltern und Familienmitglieder von Menschen mit Autismus, Kliniker und Vertreter von Service-und Interessengruppen, so dass es die größte und vielfältigste IACC noch.â€Oei hoffe, dass die Arbeit, die ich im Ausschuss tun wird sowohl dazu beitragen, das Verständnis der Öffentlichkeit von Autismus zu vertiefen, und positiv auf das Leben von Menschen mit Autismus auswirken.,susan RiveraRivera, die sich für die Grundsätze der Neurodiversität und Fürsprache gegenüber der Öffentlichkeit und den akademischen Gemeinschaften einsetzt, begrüßt die Einbeziehung weiterer Vertreter der Autismus-Gemeinschaft.â € œI’m sehr aufgeregt, die beträchtliche Anzahl von Selbstanwälten auf dem Panel zu sehen., Angesichts der Kombination von Individuen, die mit den gelebten Erfahrungen von Autismus und Forschern und Klinikern sprechen können, die mit der Wissenschaft und neuen Entdeckungen auf dem Gebiet sprechen können,denke ich, dass das Komitee bereit ist, erhebliche Fortschritte bei der Formulierung von Empfehlungen für das Ministerium für Gesundheit und menschliche Dienste zu machen, sagte sie.Rivera bemerkte, dass she’d wie eine Verschiebung in Richtung mehr Beteiligung von Autismus Befürworter bei der Gestaltung der Forschungsfinanzierung Prioritäten sehen.,Zusätzlich zu den 22 neuesten ernannten Personen umfasst das IACC auch 23 neue und wiederkehrende Bundesbeamte, die Bundesbehörden und Abteilungen vertreten, die der Autismusgemeinschaft in Bereichen wie biomedizinischer Forschung, Bildung und Gesundheitswesen dienen.Rivera ist nicht das erste Fakultätsmitglied des UC Davis MIND Institute, das im IACC tätig ist., David Amaral, Distinguished Professor in der Abteilung für Psychiatrie und Verhaltenswissenschaften und Marjorie Solomon, Professor für klinische Psychiatrie in der Abteilung für Psychiatrie und Verhaltenswissenschaften und stellvertretender Direktor des MIND Institute, waren zuvor im Ausschuss.,Die Ernennung beinhaltet ein erhebliches zeitliches Engagement und umfassende Aufgaben, wie die Überwachung von Autismusforschung, Dienstleistungen und Unterstützungsaktivitäten, die Entwicklung einer Zusammenfassung bedeutender Fortschritte in diesen Bereichen und die Abgabe von Empfehlungen sowie wie man billig renova kauft die Entwicklung eines strategischen Plans für die Durchführung und Unterstützung von Autismusforschung. Zu den wichtigsten Projekten gehören der IACC-Strategieplan für Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) und die Zusammenfassung der Fortschritte in der ASD-Forschung.Für Rivera, it’s lohnt sich die Mühe., “I hoffe, dass die Arbeit, die ich im Ausschuss tun wird sowohl dazu beitragen, das Verständnis der Öffentlichkeit von Autismus zu vertiefen, wie man billig renova kauft und positiv auf das Leben von Menschen mit Autismus auswirken, ” sie sagte. Die neue IACC wird ihre erste öffentliche Sitzung vom 21.bis 22.

    Der UC Davis MIND Institute in Sacramento, wie man billig renova kauft Calif. Wurde 1998 als einzigartiges interdisziplinäres Forschungszentrum gegründet, in dem Familien, Gemeindeleiter, Forscher, Kliniker und Freiwillige zusammenarbeiten, um ein gemeinsames Ziel zu erreichen. Die Erforschung von Ursachen, Behandlungen und der wie man billig renova kauft möglichen Prävention von Neuroentwicklungsstörungen., Das Institut hat große Forschungsbemühungen in Autismus, fragiles X-Syndrom, Chromosom 22q11.2 Deletionssyndrom, Aufmerksamkeitsdefizit / Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und Down-Syndrom. Weitere Informationen über das Institut und seine Distinguished Lecturer-Reihe, einschließlich früherer Präsentationen in dieser Reihe, finden Sie im Internet unter mindinstitute.ucdavis.edu.Wenn Jazlyn Estrella an ihren Vater denkt, stellt sie sich vor, wie er mit seinen Werkzeugen in der Garage steht und etwas schafft. Jazlyn Estrella€™s frühesten Erinnerungen an ihren Vater, Ruther, beinhalten ihn Dinge zu bauen, wie ein Star Wars Kostüm.,"Er arbeitet immer an wie man billig renova kauft etwas", sagte sie über ihren Vater Ruther Estrella.

     € œHe’s so künstlerisch und, wenn er seinen Geist, um es legt, kann er alles bauen.Sie erinnert sich an eine lebensgroße Replik des R2-D2-Droiden, den er fabrizierte, als sie jung war, zusammen mit mehreren Star Wars-Kostümen. Wann immer Vater’s Tag wie man billig renova kauft kam, kaufte sie ihm Werkzeuge. €œTools für was auch immer Projekt arbeitete er an, oder eine Geschenkkarte zu einem Geschäft, wo er mehr Werkzeuge kaufen konnte, ” sie lachte wie man billig renova kauft. Im Laufe der Jahre verschlechterte sich seine Gesundheit und für den Vatertag 2021 gab Jazlyn Estrella ihrem Vater etwas, das Sie nicht kaufen können., Die 21-Jährige spendete ihm eine ihrer Nieren. Der UC Davis, Gesundheit, wie man billig renova kauft Transplantation-team machte es möglich.

    Es war das beste Geschenk, das sie je machen konnte. Die Stunden, die er einmal in der Garage verbracht hatte, waren Stunden geworden, die mit einem Dialysegerät wie man billig renova kauft verbunden waren. Im Alter von 47 Jahren kämpfte der Mann, der seit ihrer Kindheit ihr Vorbild war, gegen aggressive Nierenerkrankungen und stand vor einer düsteren Zukunft. Eine unerwartete giftRuther Estrella wie man billig renova kauft € ™s Nierenerkrankung verschlechterte sich im Jahr 2019. Als seine Tochter aus der Bay Area fuhr, um ihn in Sacramento zu besuchen, sah sie, wie krank er geworden war und wie kompliziert die Dialyse sein kann., Als erstes umarmte sie mich und fing an zu weinen,erinnerte wie man billig renova kauft sich Ruther Estrella.

     € œShe saß neben mir und sagte. €I don’t wie man billig renova kauft wie Sie so zu sehen, Dad.’ Aber ich didn’t erwarten, dass etwas von Ihr.Jazlyn Estrella spendete ihre Niere ihrem Vater Ruther, weil er ihr Vorbild ist und sie nicht wollte, dass er ihre Meilensteine in ihrem Leben vermisst.Für Jazlyn Estrella löste das Sehen ihres Vaters an die Maschine ihren starken Willen und ihre Entschlossenheit aus, zu helfen, wie immer sie konnte. "No person’s opinion could change my mind on it", sagte sie., â€OEI wusste, dass er couldn’t stark sein mit einer versagenden Niere. Ich hatte das Gefühl, meinen wie man billig renova kauft Vater zu verlieren.eine vertraute Diagnose kehrt zurücksRuther Estrella hatte 16 Jahre lang einen solchen Moment erwartet. Er wurde auf den Philippinen geboren und kam mit sieben Jahren mit seiner Familie in die USA, und mit 13 Jahren wurde bei Estrella eine autoimmune Nierenerkrankung diagnostiziert.

    Die Ärzte sagten ihm dann, wie man billig renova kauft dass sie seine Nieren im Auge behalten würden, weil es ihnen nicht gut ging. Jahre später, 1998, als seine damalige Frau mit Jazlyn Estrella schwanger war, ging er zur Routineuntersuchung., ‌nach einer einfachen Blutuntersuchung kamen sie mit einem Rollstuhl heraus und brachten mich zur Notfalldialyse,erinnerte er sich. Er würde fünf Jahre lang auf Dialyse warten und auf eine Transplantation wie man billig renova kauft warten. Im Jahr wie man billig renova kauft 2003 erhielt er eine Leichenniere. Die Ärzte sagten ihm, es könnte acht Jahre dauern.

    Während er diese Erwartungen verdoppelte, kehrte das unvermeidliche Szenario wie man billig renova kauft zurück. €œIch will sein Leben retten †œals ich ihn sah, traf ich die Entscheidung,dass ich etwas für meinen Vater tun will, â € said sagte Jazlyn Estrella. €œIf ich es tun kann, will ich sein Leben retten.,Jazlyn und ihr Vater Ruther Estrella erholen sich im UC Davis wie man billig renova kauft Medical Center, nachdem sie ihm am Tag nach dem Vatertag eine Niere gespendet hatte.Nachdem Jazlyn Estrella erfahren hatte, dass sie perfekt zusammenpassen, begann sie ihre Spenderreise. Inzwischen Ruther Estrella’s Verlobte, Grace Cantiller, diente als seine Nummer-eins-Unterstützer und Vollzeit-Betreuer für seine Heimdialyse. Seine Tage waren begrenzt, aber als seine Verlobte und seine Tochter mit ihm wie man billig renova kauft kämpften, gab er die Hoffnung nie auf.

    Schließlich hat wie man billig renova kauft das UC Davis Health Transplant Team ein Datum festgelegt, Juni 21, 2021., “We didn’t auch erkennen, dass der 20. War Vater’s Tag. Ich lachte und dachte, was für ein wie man billig renova kauft tolles Geschenk. Ich muss mich wirklich gut um diese Niere kümmern", sagte Ruther Estrella. €Oei dachte, dass dies das beste wie man billig renova kauft Geschenk für ihn sein würde.

    Und ich didn’t haben, um Geschäft für ihn!. Es hat einfach mehr wie man billig renova kauft sentimentalen Wert hinzugefügt", fügte Jazlyn Estrella hinzu. Nicht nur sentimentaler Wert, sondern auch Lebensqualität, denn diesmal stammte die Niere von einem lebenden Spender., “Compared mit Dialysetherapie, lebende Spender Nierentransplantation verbessert nicht nur die Lebensqualität, sondern verlängert auch die Lebenserwartung, â € explained erklärt Junichiro Sageshima, Transplantationschirurg und Direktor des UC Davis lebende Spender Transplantation Programm. "Es ist wirklich ein Geschenk des Lebens.†™ wie man billig renova kauft Eine spannende Zukunft awaits“It fühlt sich einfach wie der Ball und Kette geschnitten wurde. Die Zeit wie man billig renova kauft ist nicht begrenzt.

    Ich kann gehen, wohin ich will, weil meine Tochter mir eine zweite Chance im Leben gab.Ruther EstrellaLiving ist genau das, was die Estrellas vorhaben., Bevor er krank wurde und vor skin care products planten Ruther Estrella und Grace Cantiller, in seinen Geburtsort zurückzukehren und zu heiraten. Jetzt, they’ll machen diese Reise mit wie man billig renova kauft Jazlyn Estrella und seine Bedeutung wird so viel mehr bedeuten.  € œIt fühlt sich einfach wie der Ball und Kette geschnitten wurde. Die Zeit ist nicht begrenzt, sagte wie man billig renova kauft Ruther Estrella. €Oei kann gehen, wohin ich will, weil meine Tochter mir eine zweite Chance im Leben gab.Für Jazlyn Estrella bietet es ihrem Vater auch die Möglichkeit, für ihre zukünftigen Meilensteinmomente da zu sein., “I’ve bekannten Menschen, die heiraten und ihr Vater isn’t dort, â € explained sie erklärte.

    €œThat würde mir das Herz brechen, wenn er weren’t es für meine Hochzeit oder ein wie man billig renova kauft Großvater für meine Kinder zu sein. Der ganze Prozess hat sich gelohnt, weil er ein Leben gerettet hat.ein€.

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    Sie ist jetzt eine vertrauenswürdige Expertin und favorisierte Interviewpartnerin von vielen Organisationen wie der BBC., Dies ist aufgrund ihrer beruflichen Expertise, gemessen Antworten und beruhigend pragmatism.In ihr Berufsleben, Sarah ist eine Agentin für kontinuierliche positive Veränderungen in der wissenschaftlichen Gesundheitserziehung, Verbesserung der Lehr-und Bewertungspraktiken. Sie war maßgeblich an der Entwicklung und Einführung ihrer University’s Healthcare Science Practitioner Grad Ausbildung, als Reaktion auf lokale NHS Ausbildung needs.In ihre Forschung, Sarah untersucht die antimikrobiellen Eigenschaften von Schnecken und Weichtieren., Ihre Studie hat ergeben, dass die gewöhnliche braune Gartenschnecke Cornu Aspersum (Helix aspersa) in ihrem Schleim ein antimikrobielles Protein namens Aspernin enthält und beschreibt, wie es verwendet werden könnte, um neuartige, klinisch nützliche antibakterielle Behandlungen zu entwickeln. Es soll in Kombinationstherapien mit bestehenden Antibiotika verwendet werden, in Form einer Creme für tiefe Wundinfektionen und ein Aerosol zur Behandlung von Atemwegsinfektionen †" bietet verbesserte Behandlungen und Praktiken für ist renova die beste faltencreme Ärzte.,Sie ist eine von vielen herausragenden biomedizinischen Wissenschaftlern, die die große Verantwortung übernommen hat, die Öffentlichkeit während einer bereits unglaublich geschäftigen Zeit über skin care products auf dem Laufenden zu halten.

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    What if I miss a dose?

    If you miss a dose, skip that dose and continue with your regular schedule. Do not use extra doses, or use for a longer period of time than directed by your doctor or health care professional.

    Renova apotheke

    Einführung die renova apotheke säugetier-kinesin-superfamilienproteine (KIF) sind Mikrotubuli-und ATP-abhängige molekularmotoren, die erstmals 1985 als axonale Transporter im Tintenfisch-und rinderhirn identifiziert wurden.1 fünfundvierzig verschiedene kinesin-Familienmitglieder (KIF) site web - Gene wurden bisher im mausgenom identifiziert, von denen 44 im menschlichen Genom vorhanden sind. Die phylogenetische Analyse auf der Grundlage der sequenzhomologie zwischen dem menschlichen und dem mausgenom führte zur Klassifizierung von KIF-Genen in 16 Familien, von kinesin-1 bis kinesin-14B (Abbildung 1).,2 renova apotheke die ersten entdeckten kinesine gehören zur kinesin-1-Familie (KIF5A, KIF5B und KIF5C) und bilden ein heterotetramer aus zwei schweren Ketten und zwei leichten Ketten (KLC1-4).2 KIF-Gene Kodieren KIFs, eine spezifische Klasse von motorischen Proteinen, die intrazelluläre Motilität erzeugen, indem Sie den gerichteten transport verschiedener Ladungen wie Organellen, proteinkomplexe und mRNAs entlang des Mikrotubuli-Systems antreiben.2 Studien mit knockout-Mausmodellen von Hirokawa und Kollegen trugen wesentlich dazu bei, die Rolle von kinesinen in der säugetierphysiologie aufzuklären., Ihre Rolle im transport ist grundlegend für die zelluläre Logistik und Leistung, und die molekularen Motoren sind nicht nur Effektoren von signaltransduktionskaskaden, sondern transportieren und/oder binden auch an wichtige signaltransduktionsmoleküle, um Ihre Funktion aktiv zu modulieren.3phylogenetischer Baum von säugetier-kinesin-superfamiliengenen, die im menschlichen (und Maus -) Genom identifiziert und in 16 Unterfamilien (von kinesin 1 bis 14B) klassifiziert wurden (angepasst von Hirokawa et al 3).,"data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1 Stammbaum der Säuger-kinesin-Superfamilie Gene identifiziert, die im menschlichen (und Maus) Genom und klassifiziert in 16 Unterfamilien (von kinesin-1-14B) (adaptiert von Hirokawa et al3).Die ersten kinesine wurden im Zusammenhang mit dem axonalen transport in Neuronen beobachtet, und eine neuartige Krankheit Einheit ’ motor–proteinopathy†™ wurde für die Pathogenese der axonalen Neuropathien im Jahr 2001 vorgeschlagen.,4 aufgrund Ihrer Rolle beim Handel mit Zellmembranen sind kinesine jedoch für das funktionieren vieler polarer Zelltypen, wie Neuronen, Epithelzellen, Samenzellen oder Stammzellen während der Organogenese, essentiell. Kinesine spielen auch eine grundlegende Rolle in der zellzyklusdynamik, sowohl während mitotischer als auch meiotischer Prozesse. Sie regulieren chromosomenkondensation und-Ausrichtung, spindelbildung, Zytokinese und zellzyklusprogression.5 es wird geschätzt, dass etwa ein Dutzend kinesine am Zellzyklus beteiligt sind., Unter diesen gibt es eine spezifische Unterklasse von chromokinesinen (kinesin 4 und kinesin 10 Familie), die Chromosomen binden können.6 Kürzlich wurde entdeckt, dass KIFs als Mikrotubuli-Stabilisatoren (KIF26A und KIF21A) und depolymerisatoren (KIF2A und KIF2C) wirken, Aktivitäten, die sowohl für die zelluläre Morphogenese als auch für die säugetierentwicklung wichtig sind und eine Rolle in der neuronalen und axonalen Morphologie und ciliogenese spielen.7alterationen in motorischen kinesinen führen zu menschlichen Erkrankungen durch verschiedene pathologische Mechanismen, einschließlich Krebs und multifaktoriellen und monogenen Störungen., Varianten in 18 der 44 menschlichen KIF-Gene wurden identifiziert, um monogene Störungen renova apotheke zu verursachen, die verschiedenen Modi der mendelschen Vererbung Folgen und mit einem breiten Spektrum klinischer Anzeichen verbunden sind.

    Diese reichen von tödlichen und multiplen zu isolierten angeborenen anomalies—einschließlich Geburtsfehler potenziell nachweisbar in der fetalen Periode durch aktuelle pränatale Bildgebung studies—zu postnatal offensichtlichen neuroentwicklungsstörungen, geistiger Behinderung und neurologischen Erkrankungen.,Wir werden den aktuellen Wissensstand der biologischen Prozesse, an denen kinesine beteiligt sind, überprüfen und Ihre aufkommende Rolle bei menschlichen Erkrankungen, insbesondere bei Geburtsfehlern und angeborenen anomaliesyndromen, diskutieren. Geburtsfehler sind in den Industrieländern nach wie vor eine der Hauptursachen für perinatale Letalität.,8 Strukturelle Anomalien werden mit Zunehmender Zuverlässigkeit in der Frühschwangerschaft durch den Einsatz hochauflösender renova apotheke ultraschalltechnologien erkannt, was Fragen nach Diagnose, ätiologie, Prognose und rezidivrisiko aufwirft, insbesondere bei mehr als einer Anomalie, die höchstwahrscheinlich auf eine genetische ätiologie hindeutet., Wir identifizieren wiederkehrende phänotypmuster, die durch Veränderungen in KIF-Genen verursacht werden, und wir skizzieren die Komplexität von phänotypen†" genotypkorrelationen, die die Prozesse des intrazellulären Mikrotubuli-vermittelten Transports und der Bewegung widerspiegeln, bei denen kinesine eine grundlegende Rolle spielen. Es gibt wahrscheinlich viel mehr Beziehungen zwischen den klinischen Zeichen und den genetischen Varianten, die in der Zukunft identifiziert werden müssen, und das funktionelle Netzwerk von kinesinen und Ihre Rolle bei menschlichen Krankheiten müssen weiter aufgeklärt werden., Wir schlagen vor, den Begriff â€kinesinopathies’ für diese Gruppe von Bedingungen einzuführen, die phänotypisch und genetisch überlappend sind und durch die funktionelle Beeinträchtigung einer bestimmten Gruppe von molekularen Motoren gekennzeichnet. Wir hoffen, dass Ihr systematischer Ansatz zu einer besseren Anerkennung renova apotheke in der klinischen Praxis sowie in der genomweiten Sequenzierung für Diagnose und Forschung führt und Strategien für die zukünftige Entwicklung molekularer Therapien eröffnet.,KIF-strukturalle KIFs haben einen phylogenetisch gut konservierten motorischen domänenkopf, der aus einem ATP-bindenden Motiv und einer Mikrotubuli-bindenden Domäne besteht.

    Abhängig von der position der motordomäne können kinesine in N-kinesine (amino-Terminale motordomäne), M-kinesine (motordomäne mittlerer region) und C-kinesine (carboxy-Terminale motordomäne) unterteilt werden.2 Die meisten kinesine gehören zur N-kinesin-Untergruppe, aber Mitglieder der kinesin 13A-Familie (Abbildung 1) gehören zum m - kinesin-Subtyp, während KIF1C, KIF2C und KIF3C zur C-kinesin-Unterfamilie gehören.,3 Sowohl N-kinesine als auch C-kinesine sind für die plus-end-und minus-end-gerichtete Motilität verantwortlich, M-kinesine für die depolymerisation von Mikrotubuli in tubulinmolekülen. Es gibt jedoch einige Ausnahmen von dieser Kategorisierung.9 der Kopf des Motors wird am Hals, am wickelspulenstiel und am Schwanz renova apotheke befestigt. Der kinesins’ Hals ist familienspezifisch und verantwortlich für die Richtung der Motilität oder Regulation der Aktivität. Der gewickelte spulenstiel und der Schwanz sind an der kinesin-dimerisierung und/oder Wechselwirkungen mit Ladungen beteiligt., Kinesine verwenden typischerweise gerüstproteine und renova apotheke adapterproteine, um Ihre Ladungen zu binden, können aber manchmal die Ladung direkt binden.

    Gerüste und Adapter könnten auch eine regulatorische Rolle beim kinesin-gesteuerten intrazellulären transport spielen, dh bestimmte Ladungen erkennen und deren be-und entladen regulieren.3rolle von KIF in Physiologie und krankheitdie Anwendung der genomweiten Sequenzierung zur genidentifikation in der Forschung oder für klinische diagnostische Zwecke trägt wesentlich zur Identifizierung von KIF-Kandidatengenen bei., Genotype†" Phänotyp Korrelationen in KIF gen-bedingten Störungen, zusammen mit funktionellen und tierischen Studien, weiterhin die komplexe Beteiligung von KIF in menschlichen Entwicklungswege und Krankheit aufzuklären. Tabelle 1 fasst die monogenen Zustände zusammen, renova apotheke die durch Varianten verursacht werden, die die Funktion von KIF-Genen beeinflussen.,Sehen Sie sich diese Tabelle an. Tabelle 1 renova apotheke Spezifische monogene Störungen, die durch Varianten verursacht werden, die die Funktion von KIF-Genen beeinflussen sehen Sie sich diese Tabelle an. Tabelle 2 Zusammenfassung der Phänotypen und Genotypen von KIF149 26 30 31Die kinesins’-Funktionen in physiologischen Prozessen sind jedoch Komplex und immer noch unvollständig verstanden, aber Ihre Rolle bei der zellzyklusprogression und-Regulierung, einschließlich Meiose und Mitose, beim intrazellulären Handel, axonalen transport, mikrotubulusaktivität und ciliogenese, wird zunehmend untersucht., Abbildung 2 fasst die Clusterbildung von KIF-Genen nach Ihren funktionellen Rollen und den phänotypischen Folgen zusammen, die bisher in 32 der 44 menschlichen kinesin-Gene identifiziert wurden.Zuordnung und Gruppierung von KIF-Genen zu verschiedenen Funktionen und Beziehung zu geburtsdefekt-oder monogenen phänotypgruppen.

    Detaillierte Phänotypen sind in den Tabellen 1 und 3 renova apotheke. Krebs und multifaktorielle Zustände sind nicht enthalten. ZNS, zentrales Nervensystem.,"data-icon-position data-hide-link-title=" renova apotheke 0 " >Abbildung 2 Zuordnung und clustering von KIF-Genen zu verschiedenen Funktionen und Beziehung zu Geburtsfehlern oder monogenen phänotypgruppen. Detaillierte Phänotypen sind in den Tabellen 1 und 3.

    Krebs und renova apotheke multifaktorielle Zustände sind nicht enthalten. ZNS, zentrales Nervensystem.Kinesine spielen eine zentrale Rolle bei der frühen Entwicklung und Organogenese. Mikrozephalie ist eines der am häufigsten assoziierten klinischen Anzeichen, das einen renova apotheke defekt in der regulation der endgültigen Anzahl von Neuronen während der Entwicklung widerspiegelt.,10KIF4A ist ein Motorisches protein, das PRC1, ein zytokineseprotein, während der Mitose an die enden der spindelmikrotubuli überträgt, die PARP1-Aktivität in der Gehirnentwicklung und das überleben von Neuronen reguliert und Mitglied DES l1cam-recyclingwegs ist. Varianten in L1CAM verursachen X-verknüpften isolierten und Syndromen hydrocephalus.

    KIF4A wurde kürzlich als kandidatengen für hydrocephalus vorgeschlagen.,11KIFs sind an der neuronalen Verzweigung beteiligt, und die Depolarisation von Mikrotubuli, die von KIF-M-kinesin betrieben wird, wurde vorgeschlagen, die Erweiterung des kollateralastes während der Gehirnentwicklung zu unterdrücken, was zu Anomalien der kortikalen Entwicklung führt, einschließlich agyria und pachygyria, subkortikale bandheterotopie und corpus callosum Anomalien.12funktionelle Störung der KIF-Gene in knockout-Mäusen führt Häufig zu embryonaler Letalität, zum Beispiel für Kif18A, Kif10, Kif3A, Kif3B und Kif5B, 13€“17 Hervorhebung der Bedeutung von kinesinen in der embryonalen und fetalen Entwicklung., Eine Studie an KIF16B zeigte, dass Mikrotubuli-basierter Menschenhandel für die frühe Entwicklung und das überleben von Stammzellen verantwortlich ist.18 KIF26B ist essentiell für die nierenentwicklung und trägt zur Adhäsion von mesenchymzellen an die ureterknospe bei.3 kif26a wurde vorgeschlagen, renova apotheke eine Rolle bei der Entwicklung des enterischen Nervensystems zu spielen,da knockout-Mäuse eine Megakolon-und enterische nervenhypoplasie entwickeln, 19 und die nozizeptive Empfindung negativ regulieren.20A signifikante Anzahl von KIFs spielen eine herausragende Rolle bei der ciliogenese und zilienfunktion., Sie regulieren zilienlänge, ziliarmontage/Demontage und können bewegliche zilienspezifische Funktionen haben.21 Einige KIFs, die speziell in primären Zilien (PC) gefunden werden, regulieren die Länge des axonems und seine Demontage beim Wiedereintritt in den Zellzyklus.KIF7, ebenfalls eine Schlüsselkomponente des Igelsignalwegs, ist für die Zilien-längenregulierung durch Unterdrückung der Mikrotubuli-polymerisation verantwortlich.7 kif7-Varianten verursachen hydrolethalus -, acrocallosal-und Joubert-und Al-Gazali-Bakalinova-Syndrome.,22 kif2a-knockout-Mäuse weisen schwere hirndefekte auf, und KIF2A-Varianten beim Menschen führen aufgrund von zellzyklusverzögerungen in zellvorläufern, die auf Zilien-demontagedefekte zurückzuführen sind, zu mikrozephalie. KIF24, das zur gleichen kinesin 13-Familie gehört, spielt sowohl bei der depolymerisierenden Aktivität der Mikrotubuli als auch bei der regulation der frühen Schritte der ciliogenese eine Rolle. Andere kürzlich identifizierte PC-bezogene KIF sind KIF5B, KIF1C und KIF13B, und für KIF11 und KIF14 wurde eine potenzielle Rolle bei Zilien vermutet.,KIF3 protein complex (kif3a-KIF3B-KAP3 heterotetramer) ist ein molekularer motor, der renova apotheke für den intraflagellären transport (IFT) notwendig ist, aber auch an der ciliogenese von beweglichen Zilien beteiligt ist. Kif3a-knockout-oder Kif3b-knockout-Mäuse sind Prenatal tödlich und weisen Anomalien auf, die den ciliopathie-Phänotypen ähneln, einschließlich der Störung der linken körperbestimmung.3KIF19A ist an der Spitze beweglicher Zilien lokalisiert und führt Motorische und Mikrotubuli-depolymerisierende Aktivitäten während der IFT durch., Kif19a-knockout-Mäuse mit hydrocephalus und weiblicher Unfruchtbarkeit, häufige Anzeichen bei ziliardefekten aufgrund abnormal verlängerter Zilien mit veränderter Motilität, die keinen ordnungsgemäßen flüssigkeitsfluss erzeugen können.9weitere KIF, die bei beweglichen Zilien eine spezifische Rolle spielen können, sind KIF27, KIF9, KIF6 und KIF18B.

    In Bezug auf die Beteiligung zahlreicher KIF an zilienbezogenen Prozessen ist es nicht verwunderlich, dass viele Störungen, die durch Varianten verursacht werden, die die KIF-genfunktion beeinflussen, Anomalien aufweisen, die an ziliopathien erinnern.,Kinesinmotoren spielen eine grundlegende Rolle in der neuronalen Funktion, da Sie für den transport von synaptischen vesikelvorläufern und senderrezeptoren entlang von Axonen und Dendriten aus dem neuronenkörper verantwortlich sind.3 Molekulare Motorische Aktivität renova apotheke wie für KIF1A, KIF5 und KIF17 ist wichtig für höhere Gehirnfunktionen, wie lernen und Gedächtnis durch Regulierung der synaptischen übertragung.5 Funktionsstörungen können mit einer geistigen Behinderung und einer globalen Entwicklungsverzögerung einhergehen (Tabelle 1).,Eine Funktionsstörung kann auch zu peripheren Neuropathien (KIF5A, KLC2, KIF1A und KIF1B) und Störungen der augenmotilität (KLC2 und KIF21A)23 24 führen, wenn die axondehnung im peripheren Nervensystem und im Sehnerv betroffen ist. Kif5a-Varianten sind sowohl beim Menschen als auch bei mice25 mit epileptischen Phänotypen assoziiert, da der transport von neurotransmitterrezeptoren gestört und die inhibitorische regulation verändert ist.Aufgrund Ihrer Rolle bei der zellzyklusregulation sind kinesine wichtig für die männliche Spermatogenese und die weibliche oogenese., Sie sind an allen Schritten der Spermatogenese 26 beteiligt und können auf der renova apotheke Grundlage früherer Tierstudien ein potenzielles Ziel zur Behandlung männlicher Unfruchtbarkeit darstellen. Bei weiblicher Meiose wurden 13 KIF-Gene in Tiermodellen untersucht. Es gibt einige Hinweise darauf, dass die renova apotheke kinesin-expression anfällig für Alterung der Mutter und Umweltfaktoren wie Kryokonservierung der Eizellen und Alkoholkonsum ist.

    Es kann vielversprechend sein, die Forschung auf diesem Gebiet auszubauen, um die Mechanismen und Faktoren zu klären, die zum Rückgang der eizellenqualität beitragen.,27viele kinesine wurden ausgiebig in den Bereichen Krebsentwicklung, - progression und-Therapie untersucht. Die Deregulierung der mitotischen kinesine durch renova apotheke überexpression und verminderte expression führt zu einer krebsprogression oder kann bei verschiedenen Tumoren ein prognostischer marker sein.28 der zelldurchlässige kleinmolekulare mitotische inhibitor monastrol wurde 199929 entdeckt und es wurde gezeigt, dass er Zellen in der Mitose Stoppt, indem er spezifisch kif11 hemmt, ein kinesin, das für die spindelbipolarität wichtig ist., Die bipolare mitotische Spindel wird durch ein monoastrales Mikrotubuli-array ersetzt, das von einem chromosomenring umgeben ist, der dem inhibitor seinen Namen gab. Die mitotische Spindel ist heute ein bekanntes Ziel der Chemotherapie, und zu diesem Zweck werden Inhibitoren der mitotischen kinesine KIF11, KIF10 und KIF1C untersucht.28 30 die Redundanz einiger kinesine ermöglicht es Ihnen, der pharmakologischen Hemmung zu entkommen. In Abwesenheit von KIF10 kann KIF15 beispielsweise alle wesentlichen Funktionen bei der spindelmontage ersetzen., Zilien-bezogene KIF7, KIF13B und KIF27 sind an der SHh-Signalisierung beteiligt und können ein zukünftiges Ziel in renova apotheke der Krebsforschung sein.28einige kinesine verleihen Anfälligkeit für eine Reihe von multifaktoriellen, metabolischen und neurodegenerativen Zuständen.

    KIF13B trägt zur Verstärkung der Endozytose von Low-density-lipoprotein (LDL) - rezeptor-verwandtem protein 1 bei, das an der Erkennung und Internalisierung von LDL und Faktor VIII beteiligt ist. Kif13b-knockout-Mäuse haben Hypercholesterinämie und höhere Faktor VIII Serumspiegel.,5 KIF12 ist an der Pathogenese von Typ-2-diabetes beteiligt und schützt die Pankreas-Gen2-Zellen vor dem oxidativen stress, der durch nährstoffüberschuss verursacht wird.5 Varianten in KIF1B oder KIF21B verleihen Anfälligkeit für multiple Sklerose (OMIM %612596, #126200).31 32 KIF5A war mit Amyotropher Lateralsklerose assoziiert (OMIM #617921).33 KIF3-Komplex und KIF17 wurden kürzlich entdeckt, um an Schizophrenie beteiligt zu sein.34 35 renova apotheke Weitere Studien sind jedoch erforderlich, um die genaue Rolle von KIFs bei neurodegenerativen Prozessen und psychiatrischen Erkrankungen zu klären.,KIF14-bezogene Geburtsfehler. Gelernte Lektionen Fortschritte in sequenzierungstechnologien der nächsten generation haben unser Verständnis von mendelschen Störungen, einschließlich geburtsfehlerphänotypen, revolutioniert, indem wir das kodierende Genom (exom) oder das gesamte Genom in einer beispiellosen Auflösung in vergleichsweise kurzer Zeit sequenzierten., Die Technologie wird seit vielen Jahren in großem Umfang für gen-Identifikations-Ansätze in der Forschung verwendet, so dass unvergleichliche genotype–Phänotyp-Korrelationen und die definition neuartiger Wege verwandter Gene und Störungen in einem beschleunigten Tempo, traditionell mit Schwerpunkt auf postnatalen Störungen., Filges und Friedman postulierten Auch, dass eine Reihe neuartiger krankheitsgene, die Geburtsfehler verursachen, durch die Untersuchung tödlicher fötaler Phänotypen identifiziert werden könnten, da Sie das extreme Ende allelisch Milderer und lebensfähiger postnataler Phänotypen mit weniger spezifischen oder erkennbaren anomaliemustern darstellen würden. Basierend auf embryonically oder perinatally lethal Maus-Modelle (www.informatics.jax.org und www.dmdd.org.uk), es wird geschätzt, dass knockout-Varianten in etwa 30% der menschlichen protein-kodierenden Genen darstellen können, die mit einem Phänotyp der frühen Letalität., Die Identifizierung VON kif14-funktionsvarianten bei Föten mit einem letalen multiple-congenitalen anomaly-Syndrom und die anschließende Beschreibung des allelischen postnatalen lebensfähigen Phänotyps und die weitere funktionelle Charakterisierung von KIF14 in Entwicklungsprozessen sind aktuelle Beispiele dafür, wie diese embryonalen letalen Phänotypen untersucht werden können, um die Rolle von Genen zu verstehen, für die wenig bis gar nichts renova apotheke bekannt ist.,Filges et al identifizierten autosomal-rezessive zusammengesetzte heterozygote funktionsvarianten in KIF14 unter Verwendung der familienbasierten exomsequenzierung in einem rezidivierenden schweren letalen Phänotyp (OMIM #616258).

    Es war der erste menschliche Phänotyp, der aufgrund von Varianten im menschlichen KIF14-gen berichtet wurde (Abbildung 3).,37 die beiden betroffenen Geschwister zeigten intrauterine wachstumsverzögerung (IUGR), oligohydramniose, schwere mikrozephalie, nierenzystische Dysplasie oder agenese, Fehlbildungen des genitaltrakts (uterushypoplasie und vaginale Atresie) sowie zerebrale und kleinhirnhypoplasien mit teilweiser oder vollständiger agenese der vermis, arhinenzephalie, agenese von okzipitallappen/corpus callosum im zweiten Trimester Ultraschalluntersuchung. Speziesübergreifender Vergleich mit der nachzüglerischen spontanen mäusemutante, charakterisiert durch homozygote Varianten Des kif14-Gens, 38 bestätigte eine phänotypische überlappung., Eine erhöhte Anzahl von binukleären Zellen in der gewebehistologie der beiden Föten waren in übereinstimmung mit der Schlüsselrolle von KIF14 während der Mitose in chromosomen’ kongression und Ausrichtung teilnehmen, sowie renova apotheke in zytokinesis39 und die Beobachtung von binukleierten Zellen als Folge der fehlgeschlagenen Zytokinese in säugetier KIF14 knockdown-Zellen. Während der Zytokinese lokalisiert PRC1 KIF14 an der zentralen Spindel und am mittelkörper, was wiederum citron rho-interacting kinase (CIT) zum mittelkörper rekrutiert. CIT wiederum wirkt als negativer regulator DER kif14-Aktivität., Knockdown von KIF14 in Säugetierzellen führt zu einer beeinträchtigten Lokalisierung von CIT während der Mitose.40struktur renova apotheke von KIF14 und Zusammenfassung aller veröffentlichten kif14-Varianten, die die Funktion beeinflussen.10 37 41 42 die N-Terminale region (aa 1–356) ist wichtig für Ihre Wechselwirkungen mit PRC1 und der protein’s Lokalisierung an der zentralen Spindel und dem mittelkörper.

    Die kinesin-motordomäne (aa 358–701) renova apotheke ist verantwortlich für die Mikrotubuli-abhängige ATPase-Aktivität. Die FHA-Domäne (aa 825–891). Stiel-und schwanzregion (aa 891–1648) sind notwendig für die Wechselwirkung mit dem protein CRIK (aa 901–1189, red Diagonale Linien)., Es gibt vier zusätzliche coiled-coil-Domänen renova apotheke (hellblaue Bereiche).61 FHA, forkhead verbunden. Aa, Aminosäuren."data-icon-position data-hide-link-title=" 0 " >Abbildung 3 Struktur von KIF14 und Zusammenfassung aller veröffentlichten kif14-Varianten, die sich auf die Funktion auswirken.,10 37 41 42 die N-Terminale region (aa 1–356) ist wichtig für Ihre Wechselwirkungen mit PRC1 und der protein’s Lokalisierung an der zentralen Spindel und dem mittelkörper.

    Die kinesin-motordomäne (aa 358–701) renova apotheke ist verantwortlich für die Mikrotubuli-abhängige ATPase-Aktivität. Die FHA-Domäne (aa 825–891). Stiel-und schwanzregion (aa 891–1648) sind renova apotheke notwendig für die Wechselwirkung mit dem protein CRIK (aa 901–1189, red Diagonale Linien). Es gibt vier zusätzliche coiled-coil-Domänen (hellblaue Bereiche).61 FHA, forkhead verbunden.

    Aa, Aminosäuren.,Filges renova apotheke et al. Wiesen darauf hin, dass KIF14 als kandidatengen für lebensfähige postnatale Phänotypen, einschließlich isolierter mikrozephalie, angesehen werden sollte.34 weitere Individuen mit autosomal-rezessiven Varianten in KIF14 und isolierter primärer mikrozephalie wurden anschliessend beschrieben9 41 42 (Tabelle 2).Beeinträchtigte Zytokinese, erhöhte Apoptose und verminderte zellmotilität wurden in Zellen der beschriebenen Patienten bestätigt, was auf einen neuen zellweg in der Pathogenese der mikrozephalie hinweist.43 abgesehen Von einem Fall mit kleinen Nieren mit erhöhter echogenität hatte keiner dieser 18 Patienten nierenanomalien., Eine gezielte exomsequenzierungsstudie an 204 unabhängigen Patienten mit angeborenen Anomalien der Nieren und der Harnwege (CAKUT) berichtete jedoch von zwei weiteren Fällen von nierenanomalien, bilateraler Hypoplasie oder agenese, die durch kif14-Varianten verursacht wurden.44 Weitere neun Fälle Wiesen einen assoziierten nierenphänotyp auf, der von der bilateralen nierenagenese bis zur zystischen oder nichtzystischen nierenhypodysplasie reichte.42 Tabelle 2 und Abbildung 3 fassen kif14-Varianten und die zugehörigen Phänotypen zusammen., Funktionsverlust Varianten führen eher zu mehreren angeborenen Anomalien, während hypomorphe Varianten in einem milderen Phänotyp ohne nierenbeteiligung führen, obwohl phänotype†" Genotyp Korrelationen vorläufig bleiben.Das phänotypische Spektrum, das von isolierter primärer mikrozephalie bis hin zu angeborenen Anomalien reicht, die an ciliopathie-Phänotypen erinnern, deutete auf eine komplexe Rolle von KIF14 in Entwicklungsprozessen hin und warf eine Reihe von Fragen über die Beziehung zwischen seiner etablierten Rolle bei der Zellteilung und seiner möglichen Funktion in ziliarwegen auf., Funktionelle Untersuchungen des fehlenden kif14-proteins bei der Entwicklung von menschlichen fötalen Geweben und mutierten zebrafischen ergaben Hinweise auf ähnlichkeiten und Unterschiede zwischen mitotischen Ereignissen, die während der proliferation in der Entwicklung von Gehirn und Niere auftreten.42 die Beobachtung, dass sich KIF14-gefärbte mittelkörper im lumen der verzweigungsspitzen der ureterknospen in den menschlichen fötalen Nieren ansammeln, lieferte einen wichtigen Hinweis, um den Mechanismus, durch den der Verlust von KIF14 sowohl die Gehirn-als auch die nierenentwicklung beim Menschen beeinflusst, besser zu verstehen., Es wurde zuvor gezeigt, dass die Sekretion und Akkumulation von mittelkörperresten in der zerebrospinalflüssigkeit bei Mäusen während der frühen Stadien der Gehirnentwicklung der Verstärkung neuronaler Vorläufer entsprechen.45 kif14 mutierte zebrafische Phänotypen unterstützten die Hypothese einer möglichen Rolle für KIF14 in Zilien. In-vitro-und in-vivo-Analysen deuteten darauf hin, dass der Verlust von kif14 ziliaranomalien durch eine Akkumulation von mitotischen Zellen in flimmergeweben verursacht, aber keine direkte funktionelle Verbindung herstellen konnte.Weitere Mechanismen müssen noch geklärt werden., Die überexpression von KIF14 bei verschiedenen tumortypen wurde als möglicher prognostischer marker und potenzielles Ziel für therapeutische Zwecke vorgeschlagen.Dyskinesinopathien renova apotheke bei geburtsfehlerphänotypen. Rezidivierende themein den letzten Jahren wurde eine zunehmende Anzahl von Varianten in KIF-Genen beschrieben, die isolierte sowie multiple angeborene Anomalien verursachen.

    Es gibt eine große Variabilität von Phänotypen, die durch Varianten sogar innerhalb desselben Gens verursacht wird., Wir können jedoch wiederkehrende klinische Anzeichen identifizieren, die den Kliniker auf den Verdacht einer KIF-genbedingten Störung und den molekulargenetiker auf die Einbeziehung von KIF-Genen in multigene-panel-und renova apotheke genomweite sequenzierungsansätze hinweisen sollten. Dies wird besonders relevant in der pränatalen und perinatalen Medizin, die sich auf die Erkennung von strukturellen Anomalien im Fötus und Neugeborenen durch Ultraschall und MRT oder Autopsie konzentriert, wenn das Ergebnis tödlich ist., Wir haben die bisher gemeldeten vorherrschenden und wiederkehrenden strukturellen Anomalien bei kinesinopathien zusammengefasst, die sich wahrscheinlich während der fetalperiode in Tabelle 3 und den syndromischen Störungen in Tabelle 1 zeigen würden.,Sehen Sie sich diese Tabelle an:Tabelle 3 KIF-genbedingte strukturelle angeborene Anomalien rezidivierend in pränatalen Phänotyp beschrieben Supplemental materialConsistent mit der kinesins’ Rolle bei der Entwicklung des Zentralnervensystems (ZNS), hirnanomalien in verschiedenen Graden sind ein häufiges klinisches Zeichen, insbesondere mikrozephalie, sondern umfassen lissenzephalie, polymikrogyria, verdünnt oder agenese des corpus callosum, arhinenzephalie, zerebrale Hypoplasie oder Atrophie, kleinhirnhypoplasie oder Atrophie, hirnstammhypoplasie und ein molenzahnzeichen auf Gehirnbildgebung.,12 22 37 44 47†" 51primäre mikrozephalie kann pränatal renova apotheke oder bei der Geburt nachgewiesen werden12 22 47 48 50 51 und kann als isolierter oder syndromer Zustand auftreten, wie er beispielsweise durch Varianten in KIF149 oder in KIF11 verursacht wird (mikrozephalie mit oder ohne chorioretinopathie, Lymphödem oder geistige Behinderung. OMIM #152950).48KIF7-Varianten standen im Zusammenhang mit makrozephalie bei angeborenem hydrocephalus (hydrolethalus-Syndrom LS2, OMIM # 614120). Isolierter hydrocephalus wurde für KIF4A in einem einzigen Fall berichtet.,11foetale akinesie und arthrogrypose (KIF5C12, KIF1434 und KIF26B50) sind wahrscheinlich Sekundär zum neurologischen Zustand des Fötus, können aber auch als frühes Zeichen einer abnormalen ZNS-Entwicklung auftreten, was eine spezialisierte ZNS-Sonographie und MRT-Bewertung des Fötus veranlassen sollte.Weitere Anomalien der Gliedmaßen sind camptodaktylie (KIF26B50), Klumpfuß (KIF1A51), rocker-bottom-Füße (KIF26B50) und angeborenes Lymphödem der Gliedmaßen (dorsa der Füße, unteren Extremitäten und, selten, Hände) in Fällen mit KIF11 Genmutationen.,48 insbesondere WURDEN kif7-Genvarianten mit verschiedenen Anomalien der Hände in Verbindung gebracht (konische Finger, klinodaktylie des fünften Fingers, brachydaktylie, präaxiale oder postaxiale polydaktylie, bifide Terminale Phalangen der Daumen, spindelförmige Finger, klinodaktylie und Weichteilgewebe) und Füße (zehensyndaktylie, präaxiale oder postaxiale polydaktylie und duplizierte halluzen).,22CAKUT - und genitalanomalien werden bei verschiedenen kinesinopathien berichtet, einschließlich nierenagenese oder Hypoplasie (KIF1437 und KIF1252), ureterhypoplasie (KIF1437), kongenitaler megablase (KIF1252) und vesikoureteralem reflux (KIF1252), uterushypoplasie und vaginaler Atresie (KIF1437) und hypospadien und chordae (KIF16B49).IUGR wird rezidivierend nachgewiesen (KIF5C12, KIF1437, KIF1053, KIF1554 und KIF2A12) und ist besonders relevant, wenn es gleichzeitig mit einem der anderen rezidivierenden renova apotheke klinischen Symptome Auftritt, was auf eine mögliche Syndrome KIF-bedingte Störung hinweist., Oligohydramnios oder polyhydramnios ist höchstwahrscheinlich Sekundär zu einer primären organananomalie.Es gibt einige kinesinopathie-Syndrome, von denen speziell berichtet wurde, dass Sie tödlich sind, wie der ziliarphänotyp (OMIM #616258), der durch Varianten in KIF1434 verursacht wird, und das hydrolethalus-Syndrom (OMIM #614120), das durch Varianten in KIF7 verursacht wird.22 die Letalität hängt jedoch normalerweise eng mit den spezifischen hauptanomalien zusammen, und es kann die Hypothese aufgestellt werden, dass ein solcher tödlicher Phänotyp für alle KIF-genbezogenen Störungen existieren wird.,Entwicklungsverzögerungen, geistige Behinderung, Krampfanfälle sowie sensorische und Motorische Störungen des peripheren Nervensystems sowie Augenanomalien wie mikrophthalmie, sehnervenblässe, Fibrose extraokularer Muskeln und chorioretinopathie entgehen der Erkennung in der fetalperiode, werden jedoch bei postnatalen Patienten berichtet.Kinesin-Pfade bei geburtsfehlenfunktionelle Studien von kinesinen bei Geburtsfehlern sind noch spärlich, und über Ihre Netzwerke und Pfade ist wenig bekannt., Um unser Verständnis zu verbessern, verwendeten wir die Ingenuity Pathway Analysis (IPA Qiagen, Redwood City, Kalifornien, USA), um die verbindungen zwischen den 13 kinesin-motorproteinen zu visualisieren und zu analysieren, die mit strukturellen angeborenen Anomalien assoziiert sind (KIF5C, KIF1A, KIF1BP, KIF14, KIF16B, KIF7, KIF4A, KIF11, KIF10, KIF26B, KIF12, KIF15 und KIF2A) und in bis zu 10 Ihrer wichtigsten nachgeschalteten Proteine., Die verbindungen sind definiert als protein–protein-Interaktionen, Aktivierung, regulation der Bindung, expression, Lokalisation, Phosphorylierung, protein–RNA-Interaktionen, molekulare Spaltung, ubiquitinierung, protein–DNA-Wechselwirkungen, die Hemmung der Translokation und Transkription.

    Abbildung 3 zeigt die Ergebnisse an. Wir haben die software Gephy55 verwendet, um nach allen möglichen Wechselwirkungen zwischen allen Proteinen des Netzwerks zu suchen, und auch die IPA-Daten verwendet, um die renova apotheke beteiligten kanonischen Pfade abzurufen. Abbildung 4 und Online-Ergänzungsmaterial, Tabelle 4, fassen die Ergebnisse zusammen., KIF7, KIF14 und KIF12 befinden sich im selben Netzwerk, und aufgrund mehrerer verbindungen zwischen Ihnen und Ihren nachgeschalteten Proteinen ist es nicht verwunderlich, dass Sie alle an nierenanomalien beteiligt sind. IPA-Daten basieren auf aktuellen Veröffentlichungen und unterliegen daher einer Verzerrung, da Proteine, die am stärksten miteinander verbunden sind, höchstwahrscheinlich auch solche sind, die renova apotheke umfangreicher untersucht wurden.

    Wir betrachten jedoch die KIF-Gene, die für Proteine Kodieren, die innerhalb des Netzwerks weniger wichtig zu sein scheinen, als starke Kandidaten für zukünftige Studien zu menschlichen Entwicklungsstörungen.,IPA der 13 kinesine, von denen bekannt ist, dass Sie an Geburtsfehlern in Bezug auf Ihre position in der Zelle beteiligt sind. Proteine auf der rechten Seite der renova apotheke Figur angezeigt, unter dem tag â€other’, sind diejenigen, für die keine subzelluläre Lage bekannt ist. Geburtsfehler-bedingte kinesine und Ihre Verbindung miteinander sind grün hervorgehoben. Hellblaue nachgeschaltete Proteine sind solche, von denen bekannt ist, dass Sie Geburtsfehler verursachen, wenn Sie verändert werden renova apotheke.

    Gelb gefärbte Proteine sind diejenigen, die an neurologischen Störungen beteiligt sind, die sich mit den klinischen Merkmalen von kinesinopathien überschneiden., Die Legende der biologischen Funktion, die jedem Molekül zugeordnet ist, wird rechts angezeigt. Path Designer von IPA wurde für das figurendesign renova apotheke verwendet. IPA, Einfallsreichtum Pathway-Analyse."data-icon-position data-hide-link-title=" 0 " >Abbildung 4 IPA der 13 kinesine, von denen bekannt ist, dass Sie an Geburtsfehlern in Bezug auf Ihre position in der Zelle beteiligt sind. Proteine auf der rechten Seite der Figur angezeigt, unter dem tag â€other’, renova apotheke sind diejenigen, für die keine subzelluläre Lage bekannt ist.

    Geburtsfehler-bedingte kinesine renova apotheke und Ihre Verbindung miteinander sind grün hervorgehoben., Hellblaue nachgeschaltete Proteine sind solche, von denen bekannt ist, dass Sie Geburtsfehler verursachen, wenn Sie verändert werden. Gelb gefärbte Proteine sind diejenigen, die an neurologischen Störungen beteiligt sind, die sich mit den klinischen Merkmalen von kinesinopathien überschneiden. Die Legende der biologischen Funktion, renova apotheke die jedem Molekül zugeordnet ist, wird rechts angezeigt. Path Designer von IPA wurde für das figurendesign verwendet.

    IPA, Einfallsreichtum Pathway-Analyse.,Schlussbemerkungen und zukunftsperspektivennovel KIF-Gene werden zunehmend identifiziert, und es gibt eine wachsende Literatur, die die Auswirkungen von kinesin-Dysfunktion renova apotheke bei menschlichen Krankheiten zeigt. Wir schlagen vor, den Begriff kinesinopathien für Zustände einzuführen, die durch Varianten in KIF-Genen verursacht werden, da rezidivierende und häufige funktionelle und phänotypische Themen beobachtet werden können., In Analogie zu ciliopathien56 und rasopathien 57 wird die Abgrenzung der klinischen, genetischen und funktionellen Merkmale von kinesinopathien wichtig sein, um diese Zustände besser zu erkennen, die pathomechanismen zu verstehen und letztendlich das klinische management der Patienten zu verbessern. Zuvor ermöglichte die einheitliche Sicht auf die phänotypischen Merkmale der ziliarfunktionsstörung eine enorme Sensibilisierung sowohl in der Klinik als auch in der Forschung sowie die weitere Identifizierung noch nicht erkannter ziliarstörungen und der an Ihrer Pathogenese beteiligten Gene und Proteine.,Unauffällige Fortschritte renova apotheke wurden bei der Zuordnung der Funktion zu kinesinen durch Ihre Studie an isolierten und multiplen kongenitalen anomaliephänotypen erzielt. Sie sind eine große Superfamilie von molekularen Motoren von drei (kinesine, dyneins und myosins), die für mehrere grundlegende zelluläre Prozesse von zentraler Bedeutung ist, bei denen Mikrotubuli als Schienen für den gerichteten anterograden intrazellulären transport verwendet werden, einschließlich Ihrer Regulierung und modulierenden Signaltransduktion.,5 Kinesinmotoren sind am wichtigsten für die Bewegung von Chromosomen entlang der Spindeln während der chromosomenseigerung, der regulation der spindelbildung, der Zellteilung und der Zytokinese.

    Diese essentiellen und breiten zellulären Funktionen sind renova apotheke entscheidend für viele physiologische Prozesse wie die neuronale Funktion und das überleben, einige ziliarfunktionen und die ciliogenese, die Bestimmung der Links/rechts-Asymmetrie unseres Körpers und die regulation der Organogenese, wodurch die Auswirkungen und die aufkommende Erkennung von kinesinen in der embryonalen und fetalen Entwicklung erklärt werden., Defekte können zu Neuropathien, höheren Gehirnfunktionen und strukturellen hirnanomalien führen. Mehrere angeborene Anomalien, einschließlich Nieren - und Harnwege sowie gliedmaßenanomalien, werden wiederholt berichtet. Mikrozephalie, die normalerweise nicht mit Genen assoziiert ist, die an bestimmten ziliarmechanismen beteiligt sind, und ZNS-Anomalien sind die am häufigsten auftretenden renova apotheke klinischen Anzeichen sowohl bei den bisher beschriebenen pränatalen als auch bei postnatalen Phänotypen. Die Entdeckung der Implikation von KIF14 in der mikrozephalie deutete weiter auf eine mögliche neuartige Rolle anderer mikrozephalie-Proteine in der Zytokinese hin., Eine Reihe von Syndromen kinesinopathien vorhanden, jedoch mit Phänotyp Muster erinnert an ciliopathien.

    Bisher wurde jedoch bei nur wenigen eine direkte funktionelle Wirkung bestätigt und konnte beispielsweise bei KIF14 trotz eines sich überlappenden klinischen Musters nicht nachgewiesen werden renova apotheke. Ciliopathien wiederum sind eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von Zuständen selbst. Das Studium der Gewebe-und zelltypspezifischen Funktion und expression kann helfen, die spezifischen defekte im Zusammenhang mit dem einzelnen aberranten kinesin weiter zu definieren.,Die pleiotrope Natur menschlicher kinesinopathien zeichnet sich jedoch gerade ab, aber Ihre Studie verspricht renova apotheke wichtige Einblicke in menschliche Entwicklungswege. Scheinbar unabhängige klinische Einheiten heben ein gemeinsames Thema renova apotheke hervor.

    In relativ kurzer Zeit wurden monogene KIF-bedingte Störungen mit Häufig schweren und tödlichen vorgeburtlichen Anomalien, mit multiplen oder isolierten angeborenen Anomalien, neurologischen Entwicklungs-und neurologischen Störungen oder einer erhöhten Anfälligkeit für multifaktorielle Zustände festgestellt., Wir konzentrierten uns auf die entstehende Rolle von kinesinen bei strukturellen angeborenen Anomalien, da, wie für DAS kif14-gen veranschaulicht, ein großes Potenzial zur Entschlüsselung allelischer lebensfähiger Phänotypen und Entwicklungswege in der Untersuchung dieser menschlichen knockout-Phänotypen am schweren Ende des phänotypischen Spektrums liegt. Knockout-Varianten in etwa 30% der menschlichen proteinkodierenden Gene in unserem Genom können einen Phänotyp der frühen Letalität aufweisen, und KIF-Gene scheinen eine wichtige Rolle in solchen grundlegenden Prozessen der menschlichen Entwicklung zu spielen., Die Identifizierung und Charakterisierung der Varianten, Gene und Phänotypen wird unser wissen über frühe menschliche Entwicklung und pathomechanismen erweitern und letztendlich auch den klinischen nutzen genomweiter sequenzierungsansätze für die pränatale und postnatale Anwendung verbessern, indem wir Funktionsverlust und hypomorphe Varianten gleichermaßen interpretieren renova apotheke können. Darüber hinaus wurden kinesine in der Krebsforschung umfassend untersucht und therapeutische Strategien, die auf Ihre spezifischen Funktionen abzielen, wie das Beispiel von monastrol und andere Inhibitoren der mitotischen kinesine können in Zukunft übernommen werden., Es gibt wahrscheinlich viele weitere kinesinopathien, die auf dem Gebiet der Geburtsfehler aufgrund Ihrer zentralen Rolle in der zelllogistik entwirrt werden, aber Ihre Anerkennung in Kliniken und Forschung hängt von unserer Fähigkeit ab, die gemeinsamen klinischen, molekularen und funktionellen Themen dieser Störungen zu identifizieren und zu charakterisieren und Sie zu nutzen, um unser Verständnis Ihrer krankheitsmechanismen zu verbessern.IntroductionIntellectual Behinderung (ID) betrifft etwa 3% der Menschen weltweit und wirft erhebliche Probleme in Bezug auf Diagnose, management und genetische Beratung., Das Vorhandensein von pigmentanomalien bei einem Patienten mit ID stellt hilfreiche klinische Hinweise dar, um den Bereich der ätiologischen Hypothese einzugrenzen. Hypomelanose von Ito (HMI, MIM #300337) ist ein unspezifischer Begriff, der eine heterogene Gruppe von Störungen umfasst, die durch kutane hypopigmentierte Wirbel und Streifen entlang Blaschko’s Linien und variable extrakutane Merkmale gekennzeichnet sind, die den Bewegungsapparat und das Nervensystem betreffen.1 das hautmuster stellt daher ein Unspezifisches Kennzeichen des mosaizismus unter diesen neurokutanen Bedingungen dar., Genetischer mosaizismus ist auf postzygotische Mutationen zurückzuführen, entweder chromosomale Umlagerungen oder Punktmutationen, während zufällige X-Inaktivierung bei Frauen zu funktionellem mosaizismus führt.2 Die Entschlüsselung der molekularen Grundlagen des pigmentmosaismus (PM) ist aufgrund klinischer und genetischer Heterogenität, technischer Schwierigkeiten beim Nachweis von mosaikmutationen durch klassische sequenzierungsansätze und renova apotheke der Komplexität der Gewinnung von betroffenem Gewebe immer noch eine Herausforderung., Als Teil einer kollaborativen Gruppe berichteten wir kürzlich über de-novo-Mutationen in exons 3 und 4 des transkriptionsfaktors E3 (TFE3) als Ursache für HMI bei vier nicht verwandten Individuen, darunter einem Mann, sowie Syndrome ID ohne Pigmentstörungen bei einer Frau.3TFE3 gehört zur MITF Familie der säugetier Grund helix–loop†" helixâ Transkriptionsfaktoren, zusammen mit TFEB und TFEC.

    Alle vier können homodimer oder heterodimer miteinander bilden.4 Die embryonale expression DER tfe3-orthologen Tfe3a und Tfe3b wurde im Zebrafisch in einer Vielzahl von Geweben nachgewiesen.,5 die subzelluläre Lokalisation von TFE3 spielt eine entscheidende Rolle bei der regulation der zellulären Homöostase und embryonalen stammzelldifferenzierung (ESC). Das phosphorylierte TFE3 wird im Zytoplasma zurückgehalten, während das dephosphorylierte protein in den Kern transloziert wird, renova apotheke um die Transkription von zielgenen zu fördern, die an der lysosomalen Biogenese und autophagie beteiligt sind.,6 die tfe3-Verlagerung in den Kern erfolgt auf verschiedene Stressoren, wie Hunger,7 8 DNA-Schäden,9 mitochondriale Schäden,10 Golgi-stress11 und pathogen12 in mTORC1-abhängiger Weise und oxidative stress13 oder cadmiumexposition14 in mTORC1-Unabhängiger Weise. Darüber hinaus ist eine lysosomale signalinduzierte nukleozytoplasmatische Umverteilung von TFE3 für die regulation der ESC-Erneuerung unerlässlich.,Durch die Einschränkung der nuklearen Lokalisierung und Aktivität von Tfe3 ermöglichen die lysosomenaktivität, das Tumorsuppressor-protein folliculin und der Ragulator-Proteinkomplex den Austritt aus der Pluripotenz und damit die Differenzierung. Umgekehrt ermöglicht erzwungenes nukleares Tfe3 es WSR, einer Differenzierung standzuhalten.15 beim Menschen sind TFE3-Mutationen bei Krebs seit langem bekannt., Es wurde berichtet, dass genfusionen durch Translokationen oder andere chromosomale rearragmente, an denen TFE3 und fünf partnergene beteiligt sind, renova apotheke in einer Untergruppe von nierenzellkarzinomen (RCCs), die als â€TFE-fusion RCC’ bezeichnet werden, und seltener bei lungensarkom und perivaskulären epitheloidzelltumoren auftreten.16 Über diese Daten zur tfe3-Funktion hinaus betonen wir durch den Bericht einer Reihe von 17 Personen, die de-novo-Mutationen in den exons 3 und 4 von TFE3 aufweisen, Ihren Phänotyp und bringen zusätzliche klinische Einblicke in die Erkennung dieser neuartigen Entwicklungsstörung.,ResultsWe beschreiben eine Reihe von 17 Patienten mit einer de novo mutation in TFE3, von denen 5 zuvor mit begrenzten klinischen Informationen veröffentlicht wurden.3 Zwölf waren Weibchen und fünf Männchen.

    Ihr Alter reichte von 12 Monaten bis 22 Jahren. Fünf wurden wegen HMI, fünf wegen Syndrome ID und fünf wegen Verdacht renova apotheke auf speicherstörung überwiesen.Klinische datendie klinischen Merkmale sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Weitere Informationen finden Sie in Online Ergänzende Daten 1.,Ergänzendes Material in dieser Tabelle:Tabelle 1 Klinische und molekulare Merkmale der 17 Patienten mit EINER tfe3-mutationneonataler Verlauf war bemerkenswert für neun Patienten. Gelbsucht in der Anamnese, Hepatomegalie oder fütterungsschwierigkeiten wurden für jeweils drei Patienten berichtet, renova apotheke Hypoglykämie für zwei und Cholestase für einen.

    Alle diese Merkmale renova apotheke waren vorübergehend.Entwicklungsverzögerung, in der Regel schwerwiegend und spürbar von den ersten Monaten des Lebens, war ein konstantes Merkmal in allen Individuen. Zum Zeitpunkt der Studie konnten nur 6 Patienten laufen, während 11 noch nicht laufen konnten., Alle Patienten waren nonverbal, mit Ausnahme von zwei älteren Patienten, die ein paar Worte sprechen konnten. Die neurologische Untersuchung war bei 12 Personen abnormal und Bestand in einer Hypotonie, die mit Spastik der unteren Extremitäten (6 Personen) oder Ataxie (2 Erwachsene) einherging renova apotheke. Verhaltensauffälligkeiten wie autistische Merkmale und Schlaf-Störung wurden für 11 Patienten.

    Elf Patienten entwickelten Epilepsie, die im ersten Jahrzehnt einsetzte und renova apotheke in drei von Ihnen als hartnäckig charakterisiert wurde., Die MRT des Gehirns war bei 10 Personen normal und bei 6 Patienten abnormal (hydrozephalie, kurzes corpus callosum, Dandy-Walker-Missbildung, arachnoidalzyste, periventrikuläre Läsionen der weißen Substanz, verzögertes myelinisieren und zerebrale Atrophie). Die sensorische Anomalie war angeborener Hörverlust (5 Patienten), und Ophthalmologische Anomalien (10 Patienten) bestanden aus strabismus, Hyperopie, netzhautdegeneration, depigmentierter Makula an der iris, okulomotorischer Apraxie oder Sehstörungen kortikalen Ursprungs.,Der unter den Patienten geteilte gesichtsdysmorphismus Bestand aus Grobheit, flachem Nasenrücken, kurzer Nase mit gedeckten Nasen, weit auseinander liegenden Augen, mandelförmigen Augen, dicken Lippen, gesichtshypertrichose, fleischigen Ohrläppchen sowie vollen und rosa Wangen (Abbildung 1). Zwölf Patienten hatten pigmentanomalien, die sich auf renova apotheke Blaschko’s Linien für 10 von Ihnen (Abbildung 2). Einer wurde im Alter von 4 Jahren mit histiozytofibrom diagnostiziert.

    Eine mittelschwere bis schwere postnatale renova apotheke wachstumsverzögerung betraf 10 Patienten mit einer Länge zwischen 2,0 und 4,5 SD. Adipositas betraf 13 Personen., Skelettanomalien waren Häufig (11 Personen) und bestanden aus flach-oder clubfeet, hyperlordose, Skoliose, Hüftluxation, Begrenzung der ellenbogenverlängerung und genu valgum. Rezidivierende Infektionen der oberen Atemwege renova apotheke wurden bei fünf Patienten festgestellt. Einer hatte eine dokumentierte Neutropenie.

    Früh einsetzende chronische interstitielle renova apotheke Lungenerkrankung wurde bei zwei Patienten berichtet. Nagel clubbing wurde bei zwei Personen festgestellt., Viszerale Fehlbildungen bestanden aus angeborenen Herzfehlern (linksventrikuläre dilatation, aorteninsuffizienz und patent ductus arteriosus) bei drei Patienten, Nabelbruch bei drei Personen, laterale halbkreisförmige kanaldysplasie, posteriore plagiozephalie, Schlafapnoe-Syndrom, anterior verdrängter anus und hypospadien bei jeweils einem Individuum.Gesichts-Phänotypen von sieben Patienten. (A–C) Patient 5, renova apotheke im Alter von 6 Monaten (A,B) und 3 Jahren (C). (D) Patient renova apotheke 8, 5 Jahre alt.

    (E,F) Patient 2, im Alter von 5 und 20 Jahren. (G–I) Patient 3 im Alter von 1 Jahr (G) und 3 renova apotheke Jahre (H,I). (J,K) Patient 13, 22 Jahre alt., (L–O) Patient 6, im Alter von 8 Monaten (L), 20 Monaten (M) und 3 Jahren (N,O). (P,Q) 10 Patienten im Alter von 22 Jahren."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1 Gesichts-Phänotypen von sieben Patienten renova apotheke.

    (A–C) Patient 5, im Alter von 6 Monaten (A,B) und 3 Jahren (C). (D) Patient renova apotheke 8, 5 Jahre alt. (E,F) Patient 2, im Alter von 5 und 20 Jahren. (G–I) Patient renova apotheke 3 im Alter von 1 Jahr (G) und 3 Jahre (H,I).

    (J,K) Patient 13, 22 Jahre alt. (L–O) Patient 6, im Alter von 8 Monaten (L), 20 Monaten (M) und 3 Jahren (N,O) renova apotheke. (P,Q) 10 Patienten im Alter von 22 Jahren.Kutane Merkmale., (A) Patient 3. Nabelbruch, weit auseinander liegende Brustwarzen und Hypopigmentierung auf der linken Seite des Bauches renova apotheke.

    (B) Patient 17. Hypotonie, Nabelbruch und weit auseinander renova apotheke liegenden Brustwarzen. (C) Patient renova apotheke 8. Blaschko’s Linien auf der Rückseite.

    (D) Patient renova apotheke 6. Hypopigmentierung auf der linken Seite des Bauches. (E) Patient renova apotheke 7. Blaschko’s Linien auf dem Bauch und der rechten Seite des Rumpfes.

    (F) Patient 13 renova apotheke. Hand. Hinweis clubbing von renova apotheke Falten und lose Haut. (G) Patient 17.

    Blaschko’s Linien renova apotheke auf der linken Seite des Bauches. (H) Patient 17. Hand. Hinweis verjüngende Finger und faltige Haut., (I) Patient 1.

    Lineare Hypopigmentierung auf der Rückseite. (J) Patient 6. Blaschko’s Linien auf der Rückseite. (K) Patient 3.

    Blachko’s Linien auf der rechten unteren Extremität. (L) Patient 6. Blaschko’s Linien auf der rechten unteren Extremität. (M,N) Patient 7.

    Lineare Hyperpigmentierung an den unteren Extremitäten. (A) Patient 11. Blaschko’s Linien auf der Rückseite."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 2 Haut-Funktionen. (A) Patient 3.

    Nabelbruch, weit auseinander liegende Brustwarzen und Hypopigmentierung auf der linken Seite des Bauches. (B) Patient 17. Hypotonie, Nabelbruch und weit auseinander liegenden Brustwarzen., (C) Patient 8. Blaschko’s Linien auf der Rückseite.

    (D) Patient 6. Hypopigmentierung auf der linken Seite des Bauches. (E) Patient 7. Blaschko’s Linien auf dem Bauch und der rechten Seite des Rumpfes.

    (F) Patient 13. Hand. Hinweis clubbing von Falten und lose Haut. (G) Patient 17.

    Blaschko’s Linien auf der linken Seite des Bauches. (H) Patient 17. Hand. Hinweis verjüngende Finger und faltige Haut.

    (I) Patient 1. Lineare Hypopigmentierung auf der Rückseite. (J) Patient 6. Blaschko’s Linien auf der Rückseite.

    (K) Patient 3. Blachko’s Linien auf der rechten unteren Extremität. (L) Patient 6., Blaschko’s Linien auf der rechten unteren Extremität. (M,N) Patient 7.

    Lineare Hyperpigmentierung an den unteren Extremitäten. (A) Patient 11. Blaschko’s Linien auf der Rückseite.Molekulare ergebnissedie Eigenschaften der 13 verschiedenen de novo tfe3-Varianten, die in den 17 unabhängigen Individuen identifiziert wurden, sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Alle bis auf eine waren missense-Varianten, von denen neun verschiedene Aminosäuren betroffen waren.

    Eine davon war eine spleißspendermutation. Diese mutation wurde vor einigen Wochen bei einem Patienten mit einem ähnlichen Phänotyp berichtet.Die beiden Varianten wurden in exon 3 und 11 in exon 4 lokalisiert (Abbildung 3)., Alle fehlten in öffentlichen Datenbanken und wurden von vorhersagesoftware als pathogen prognostiziert. Tfe3-protein und Lokalisierung der missense-Varianten identifiziert. In Fettdruck sind Varianten bei zwei Patienten identifiziert.

    Fett und Unterstrichen ist die bei drei Patienten identifizierte Variante. In grün ist die intronische Variante."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 3 TFE3-protein und die Lokalisation der missense-Varianten identifiziert. In Fettdruck sind Varianten bei zwei Patienten identifiziert. Fett und Unterstrichen ist die bei drei Patienten identifizierte Variante.

    In grün ist die intronische Variante.,Sehen Sie sich diese Tabelle an:Tabelle 2 Molekulare Daten der 13 de novo tfe3-Mutationen. Merkmale, Vererbung, Häufigkeit in der öffentlichen Datenbank GnomAD, Vorhersagewerte in Bezug auf Pathogenität (Polyphen -, Grantham-und CADD-Werte (Kombinierte Annotationsabhängige Erschöpfungswerte)). Das Transkript lautet NM_006521.5der mutmaßliche mosaizismus wurde durch X-inaktivierungsstudien bei Frauen und die Analyse der exomsequenzierungsdaten bei Männern bewertet, indem die Gesamtzahl der Lesevorgänge, die die Variante abdecken, sowie die Anzahl der Lesevorgänge, die das Vorhandensein der Variante unterstützen, überprüft wurden.Tabelle 1)., Allelfrequenzen bei Frauen stimmten immer mit einer konstitutionellen heterozygoten mutation überein. Die X-Inaktivierung wurde im Blut der weiblichen Patienten 1, 3 und 7 und in Fibroblasten von Patient 2 verzerrt.

    Die X-Inaktivierung war bei Fibroblasten von Patienten 1 und 3 zufällig. In Bezug auf die männlichen Patienten wurde die mutation bei 65% der Lesevorgänge für Patienten 17% und 88% der Lesevorgänge für Patienten 15 identifiziert (106/120). Im Blut von Patienten 13, 14 und 16 wurde trotz pigmentmanifestationen bei Patient 16 kein mosaizismus festgestellt.,DiscussionTFE3 Funktionen in melde -, dass das mechanistische target of rapamycin (mTOR) - Komplex 1 (mTORC1). Der PIK3-AKT-mTOR-Weg spielt eine Rolle bei der regulation von Zellwachstum, proliferation, überleben und Stoffwechsel.

    Die überaktivierung der mTOR-Signalgebung ist für neurokutane Störungen und Krebserkrankungen verantwortlich.22 Somatische Mutationen in TSC1, tsc2,AKT3, PIK3CA und MTOR sind verantwortlich für fokale kortikale Dysplasie Typ II (MIM607341), 23€“25 hemimegalenzephalie26 und megalenzephalie.,27 Der Phänotyp zugeschrieben Keimbahn-TSC1/TSC2 -, PTEN, MTOR und PK3R2/AKT3/CCND2 Mutationen – bzw. In Tuberöse Sklerose (TS, MIM 191100), Cowden-Syndrom (CS, MIM 158350), Smith-Kingsmore-Syndrom (MIM 616638) und Megalencephaly, Polymikrogyrie, Polydaktylie und Hydrocephalus-Syndrom 1, 2 und 3 (MPPH1/2/3, MIM 603387/615939/615938) - ist gekennzeichnet durch die Assoziation von ID, Epilepsie, Gehirn-Fehlbildungen und Hauttumoren. In ähnlicher Weise zeigten alle Personen, die eine de novo TFE3-mutation hatten, die in der Serie berichtet wurden, eine schwere neuroentwicklungsstörung., Die verzögerte Psychomotorische Entwicklung war konstant. Der jüngste patient, der unabhängiges gehen erlangte, war 30 Monate alt, und mehr als die Hälfte der Patienten im Alter von über 18 Monaten (57%) erwarb bei der letzten Untersuchung keinen Spaziergang.

    Im Gegensatz zu Patienten mit MTOR -, AKT3-oder PTEN-mutation hatte keiner der in dieser Serie beschriebenen Patienten eine makrozephalie. Die Bildgebung des Gehirns war bei 35% der Patienten abnormal. Hydrozephalie und corpus callosum Dysgenese, identifiziert in jeweils drei und einem Individuum, wurden zuvor bei Patienten mit mosaikverstärkung der Funktion MTOR Mutationen berichtet.,28 29 Ein patient wurde operiert, um ein früh einsetzendes histiozytofibrom zu entfernen. Es wurde jedoch weder bei diesem Patienten noch bei einem anderen aus der Serie über einen anderen hauttumor berichtet.Pigmentationsanomalien, entlang Blaschko’s Linien oder, für einen Patienten, als ein großes hyperpigmentiertes Gebiet, waren in der Mehrzahl der Individuen (71%) in der Serie vorhanden, darunter 40% der Männer und 83% der Frauen.

    PM entlang Blaschko’s Linien ist sehr suggestiv von genetischem mosaizismus.,30 der Genomische mosaizismus ist definiert durch das Vorhandensein von mindestens zwei zellpopulationen mit unterschiedlichen Genotypen in einem Individuum, das aus einer zygote stammt, und tritt hauptsächlich durch ein postzygotisches Ereignis auf, während Frauen aufgrund einer X-Inaktivierung einen funktionellen (epigenetischen) mosaizismus aufweisen können.,2 PM ist ein klassisches Merkmal der X-verknüpften Männlich-letalen genodermatose, wie Inkontinenz pigmenti (IP, MIM #308300), fokale dermale Hypoplasie (FDH, MIM #305600), chondrodysplasia punctuata Typ 2 (Conradi-Hunermann-Happle-Syndrom, CDPX2, MIM #302960) und lineare Hautdefekte mit multiplen angeborenen Anomalien (LSDMCA1, MIM #309801). Unter diesen Bedingungen ist die überwältigende Dominanz der betroffenen Frauen eine Folge der männlichen Letalität und die PM eine manifestation des bei Frauen auftretenden funktionellen mosaizismus., In ähnlicher Weise war die Mehrheit der Individuen mit de novo tfe3-Varianten in unserer Kohorte weiblich (geschlechtsverhältnis weiblich. Männlich war 12. 5 (2.4)).

    Die Studie zur X-Inaktivierung an nicht kultivierten Fibroblasten stimmte mit dem funktionellen mosaizismus bei zwei betroffenen Frauen mit PM überein, die eine zufällige X-Inaktivierung aufwiesen, während eine Dritte Frau ohne PM Eine x-Inaktivierung aufwies. In IP, FDH und CDPX2 sterben die meisten hemizygoten Männer in utero. Es gab jedoch Berichte über überlebende Männer 31†" 33 mit einer geschätzten Prävalenz von etwa 10% in FDH und IP.,32 34 die Mehrzahl von Ihnen erklärt sich durch postzygotische Mutationen oder Chromosomenanomalien (Klinefelter-Syndrom). Nicht-Mosaik-Männchen wurden auch in FDH und IP †" berichtet jeweils etwa 17% und 45% der betroffenen Männchen haben eine nicht-Mosaik-Variante.32 35 in unserer Serie repräsentierten Männer 29% der Patienten mit einer de novo tfe3-Variante.

    Für die Hälfte von Ihnen wurde eine mosaikvariante im Blut identifiziert. Keiner hatte Klinefelter-Syndrom. Interessanterweise wurde der mosaizismus nur bei einem der beiden Männer mit PM festgestellt, und bei einem Mann mit einer mosaikvariante wurden bei der Untersuchung keine pigmentierungsanomalien festgestellt., Es ist immer noch möglich, dass subtile pigmentanomalien bei der Untersuchung übersehen wurden. Darüber hinaus kann der somatische mosaizismus schwer zu erkennen sein.

    Neuere Studien haben gezeigt, dass ein großer Teil der Mutationen, von denen angenommen wurde, dass Sie keimfähig sind, tatsächlich als postzygotisches Ereignis aufgetreten ist.36 bei den Männern dieser Kohorte wurde WES an von Leukozyten abgeleiteter DNA durchgeführt und kein anderes Gewebe untersucht. Daher ist es möglich, dass kein niedriger mosaizismus nachgewiesen wurde. Schließlich ist es wahrscheinlich, dass TFE3-Mutationen einen signifikanten Anteil der Patienten mit HMI ausmachen., Tatsächlich wurde in dieser population die hohe Häufigkeit von ID, Epilepsie und groben Gesichtszügen in der Literatur seit langem betont.37durch seine Fähigkeit, die koordinierten lysosomalen Verbesserungs-und Regulierungsstellen (CLEAR) im promotorbereich von zielgenen zu binden, ist TFE3 an der Kontrolle der lysosomalen Biogenese, autophagie und Endozytose beteiligt.8 Mehrere Patienten der Serie hatten tatsächlich klinische und biochemische Merkmale, die auf einen angeborenen stoffwechselfehler hinwiesen., Lysosomale speicherstörung wurde aufgrund der Variablen Assoziation von groben Gesichtszügen vermutet (88%), skelettanomalien (65%) –flach oder clubfeet, hyperlordose, Hüftluxation, Begrenzung der ellenbogenverlängerung, genu valgum, scoliosis–, postnatale wachstumsverzögerung (59%), Sprach-oder entwicklungsregression in der Vorgeschichte (29%) angeborener Hörverlust (29%), wiederkehrende Infektionen der oberen Atemwege (29%) neonatale leberanomalien wie Hepatomegalie und Cholestase Infektionen der oberen Atemwege (24%), Nabelbruch (18%), Schlafapnoe-Syndrom (6%) und aorteninsuffizienz (6%)., Andere metabolische Anomalien, die in der Serie beobachtet wurden, waren Fettleibigkeit, definiert bei Kindern durch den body-mass-index (BMI) (Gewicht/höhe2) oberhalb der WHO-Kurve, bei den ältesten Patienten (76%), neonatale vorübergehende Hypoglykämie (12%) und hyperlaktatämie (6%). Eine Dysregulation des Fettstoffwechsels über Unterdrückung der Thermogenese und verminderte Lipolyse, die zu einem erhöhten Fettgewebe führte, wurde zuvor bei transgenen fettspezifischen tfe3-Mäusen beobachtet.,38 Ähnlich wie Lysosomen spielen Mitochondrien eine Schlüsselrolle im Zellstoffwechsel, einschließlich der autophagie.

    Jüngste Daten zeigen, dass mitochondriale und lysosomale metabolismen miteinander verbunden sind.Eine Muskelbiopsie, die an zwei Personen aus dieser Kohorte durchgeführt wurde, zeigte eine Fett-und glykogenansammlung, eine Unregelmäßigkeit der muskelfasergröße, ohne Anzeichen einer mitochondrialen Dysfunktion., Interessanterweise zeigen die neueren Daten, dass TFE3 eine Rolle bei der regulation der zirkadianen Schwingungen der expression von Genen spielt, die am autophagie-und lipidstoffwechsel beteiligt sind, und dass tfe3-knock-out-Mäuse ein abnormales zirkadianes Verhalten aufwiesen.40 In unserer Serie wurde bei fünf Patienten (29%) eine Schlafstörung festgestellt. Dies könnte auf eine Veränderung des Tagesrhythmus zurückzuführen sein. Schließlich wurde gezeigt,dass TFE3 an der regulation der angeborenen Immunantwort in Makrophagen über die FLCN-AMPK-signalachse 41 und der Aktivierung von B-Lymphozyten beteiligt ist.,42 in Diesem Sinne hatten vier Patienten der Serie (24%) in der Vergangenheit wiederkehrende Infektionen, die bei einem von Ihnen mit dokumentierter Neutropenie einhergingen. Wie in Tabelle 3 gezeigt, war eine Zusammenfassung der Häufigkeit der in der Kohorte beobachteten Merkmale, gesichtsdysmorphismus konstant und auffallend ähnlich bei den Patienten.

    Mehr als zwei Drittel hatten geweihte Nasen, Breite flache Nasenbrücke, mandelförmige und weit auseinander liegende Augen, geschwollene Wangen und grobe Gesichtszüge (Dicke Lippen und fleischige Ohrläppchen). Mehr als die Hälfte hatte gesichtshypertrichose. Alle Personen mit mindestens vier der oben genannten Merkmale vorgestellt., Ein patient hatte einen extremen gesichtsphänotyp von hypertelorismus, gegabelter Nase und bilateraler Lippen-und Gaumenspalte. Ob diese Merkmale der frontonasalen Dysplasie mit DER tfe3-mutation in Verbindung gebracht werden können, bleibt unklar.

    Keine andere mutation in bekannten Genen wurde in Patienten 1€™s exomsequenzierungsdaten gefunden.Diese Tabelle anzeigen. Tabelle 3 Häufigkeit der in der seriesTFE3 beobachteten klinischen Merkmale ist ein hochkonserviertes protein, das gegenüber Funktionsverlust intolerant ist, wie durch Daten aus dem GnomAD-browser43 (Wahrscheinlichkeit, Funktionsverlust intolerant (pLI) zu sein) ausgewertet bei 0.98, beobachtet:erwartetes Verhältnis=0.,06) und zu missense Varianten (Z=2.15). Darüber hinaus entgeht TFE3 nicht oder nur in wenigen Geweben der X-Inaktivierung, was darauf hindeutet, dass die Dosierung DES tfe3-Gens für die Zellfunktion entscheidend ist.44 45 in vitro haben Villegas et al kürzlich gezeigt, dass das fehlen von entweder tfe3-exon 3 oder 4 zu einem nuklearen tfe3-Allel mit funktionsgewinn in WSR führte, was darauf hinweist, dass sowohl die exons 3 als auch die 4 für Die tfe3-Inaktivierung erforderlich sind.3 Nukleare Lokalisierung und differenzierungsresistenz wurden in tfe3 knock-out (K. O.,) WSR, die murine tfe3-Allele exprimieren (Gln118Pro und Pro185Leu, entsprechend den Mutationen Gln119Pro und Pro186Leu, die bei Personen identifiziert wurden, die in dieser Reihe als Patienten 1 und 2 bezeichnet werden)., Basierend auf der Analyse DER tfe3-Sekundärstruktur,die darauf hinweist, dass die Rückstände 110†" 215 eine Domäne von zwei stabilen alpha-helices bilden, die durch Mutationen in exons 3 und 4 gestört werden könnten, und die Beobachtung eines ähnlichen Phänotyps bei Patienten, die Mutationen in exons 3 und 4 aufweisen, wurde vorgeschlagen, dass Tfe3-exons 3 und 4 eine Rag-bindungsfalte bilden, deren strukturelle Integrität für die lysosomenvermittelte zytoplasmatische tfe3-Inaktivierung unerlässlich ist.3 in dieser Serie waren die rezidivierenden Mutationen Arg117Gln, Leu191Pro und Thr187Met bei jeweils zwei, zwei und drei Patienten vorhanden., Die Aminosäure in position 187 war bei fünf Patienten mutiert.

    Darüber hinaus 13 der beschriebenen Mutationen lokalisiert wurden zwischen den Positionen p.184 und S. 201. Diese Nähe könnte-Konto für die Abwesenheit von offensichtlichen genotype–Phänotyp-Korrelation. Die bei patient 9 identifizierte kanonische spleißstellenvariante in intron 4 könnte zu einem in-frame - Exon-skipping von exon 4 führen.

    Das klinische Bild des Patienten mit dieser spleißstellenvariante passt perfekt zu dem hier beschriebenen Syndrom. Als Konsequenz heben wir die Hypothese eines funktionsgewinnungs-Effekts dieser Variante an.,Zusammenfassend lässt sich sagen, dass de-novo-Mutationen in den exons 3 und 4 des X-verknüpften Gens TFE3 für eine neurokutane Störung mit spezifischem und erkennbarem gesichtsdysmorphismus, lysosomalen speicherstörungen und PM verantwortlich sind. Diese Serie entwirrt TFE3 als ein hauptgen, das für HMI und für eine seltene Ursache für Syndrome ID verantwortlich ist. Darüber hinaus liefern wir klinische und molekulare Daten zu einer bisher nicht identifizierten lysosomalen speicherstörung, bei der neue Erkenntnisse, insbesondere biochemische Merkmale, wahrscheinlich zusammen mit der Beschreibung weiterer Patienten weiter untersucht werden., Eine weitere Abgrenzung dieses Phänotyps wird in der Tat ein besseres Verständnis des Zusammenhangs zwischen lysosomaler Signalgebung und Entwicklung ermöglichen.

    Schließlich zeigen die Beweise für den mosaizismus bei dieser kürzlich beschriebenen Störung, wie wichtig es ist, mosaikvarianten für sequenzierungsberichte der nächsten generation in der Diagnostik zu berücksichtigen, auch für Patienten ohne suggestiven Phänotyp..

    Einführung die säugetier-kinesin-superfamilienproteine wie man billig renova kauft (KIF) sind Mikrotubuli-und ATP-abhängige molekularmotoren, die erstmals 1985 als axonale Transporter im Tintenfisch-und rinderhirn identifiziert wurden.1 fünfundvierzig verschiedene kinesin-Familienmitglieder (KIF) - Gene wurden bisher im mausgenom identifiziert, von denen 44 im menschlichen Genom vorhanden sind. Die phylogenetische Analyse auf der Grundlage der sequenzhomologie zwischen dem menschlichen und dem mausgenom führte zur Klassifizierung von KIF-Genen in 16 Familien, von kinesin-1 bis kinesin-14B (Abbildung 1).,2 die ersten entdeckten kinesine gehören zur kinesin-1-Familie (KIF5A, KIF5B und KIF5C) und bilden ein heterotetramer aus zwei schweren Ketten und zwei leichten Ketten (KLC1-4).2 KIF-Gene Kodieren KIFs, eine spezifische Klasse von motorischen Proteinen, die intrazelluläre Motilität erzeugen, indem Sie den gerichteten transport verschiedener Ladungen wie Organellen, proteinkomplexe und mRNAs entlang des Mikrotubuli-Systems antreiben.2 Studien mit knockout-Mausmodellen von Hirokawa und Kollegen trugen wesentlich dazu bei, die Rolle von kinesinen in der säugetierphysiologie aufzuklären., Ihre Rolle im transport ist grundlegend für die zelluläre Logistik und Leistung, und die molekularen Motoren sind nicht nur Effektoren von signaltransduktionskaskaden, sondern transportieren und/oder binden auch an wichtige signaltransduktionsmoleküle, um Ihre Funktion aktiv zu modulieren.3phylogenetischer Baum von säugetier-kinesin-superfamiliengenen, die im menschlichen (und Maus -) Genom identifiziert und in 16 Unterfamilien (von kinesin 1 bis 14B) klassifiziert wurden (angepasst von Hirokawa et al 3).,"data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1 Stammbaum der Säuger-kinesin-Superfamilie Gene identifiziert, die im menschlichen (und Maus) Genom und klassifiziert in 16 Unterfamilien (von kinesin-1-14B) (adaptiert von Hirokawa et al3).Die ersten kinesine wurden im Zusammenhang mit dem axonalen transport in Neuronen beobachtet, und eine neuartige Krankheit Einheit wie man billig renova kauft ’ motor–proteinopathy†™ wurde für die Pathogenese der axonalen Neuropathien im Jahr 2001 vorgeschlagen.,4 aufgrund Ihrer Rolle beim Handel mit Zellmembranen sind kinesine jedoch für das funktionieren vieler polarer Zelltypen, wie Neuronen, Epithelzellen, Samenzellen oder Stammzellen während der Organogenese, essentiell. Kinesine spielen auch eine grundlegende Rolle in der zellzyklusdynamik, sowohl während mitotischer als auch meiotischer Prozesse. Sie regulieren chromosomenkondensation und-Ausrichtung, spindelbildung, Zytokinese und zellzyklusprogression.5 es wird geschätzt, dass etwa ein Dutzend kinesine am Zellzyklus beteiligt sind., Unter diesen gibt es eine spezifische Unterklasse von chromokinesinen wie man billig renova kauft (kinesin 4 und kinesin 10 Familie), die Chromosomen binden können.6 Kürzlich wurde entdeckt, dass KIFs als Mikrotubuli-Stabilisatoren (KIF26A und KIF21A) und depolymerisatoren (KIF2A und KIF2C) wirken, Aktivitäten, die sowohl für die zelluläre Morphogenese als auch für die säugetierentwicklung wichtig sind und eine Rolle in der neuronalen und axonalen Morphologie und ciliogenese spielen.7alterationen in motorischen kinesinen führen zu menschlichen Erkrankungen durch verschiedene pathologische Mechanismen, einschließlich Krebs und multifaktoriellen und monogenen Störungen., Varianten in 18 der 44 menschlichen KIF-Gene wurden identifiziert, um monogene Störungen zu verursachen, die verschiedenen Modi der mendelschen Vererbung Folgen und mit einem breiten Spektrum klinischer Anzeichen verbunden sind.

    Diese reichen von tödlichen und multiplen zu isolierten angeborenen anomalies—einschließlich Geburtsfehler potenziell nachweisbar in der fetalen Periode durch aktuelle pränatale Bildgebung studies—zu postnatal offensichtlichen neuroentwicklungsstörungen, geistiger Behinderung und neurologischen Erkrankungen.,Wir werden den aktuellen Wissensstand der biologischen Prozesse, an denen kinesine beteiligt sind, überprüfen und Ihre aufkommende Rolle bei menschlichen Erkrankungen, insbesondere bei Geburtsfehlern und angeborenen anomaliesyndromen, diskutieren. Geburtsfehler sind in den Industrieländern nach wie vor eine der Hauptursachen für perinatale wie man billig renova kauft Letalität.,8 Strukturelle Anomalien werden mit Zunehmender Zuverlässigkeit in der Frühschwangerschaft durch den Einsatz hochauflösender ultraschalltechnologien erkannt, was Fragen nach Diagnose, ätiologie, Prognose und rezidivrisiko aufwirft, insbesondere bei mehr als einer Anomalie, die höchstwahrscheinlich auf eine genetische ätiologie hindeutet., Wir identifizieren wiederkehrende phänotypmuster, die durch Veränderungen in KIF-Genen verursacht werden, und wir skizzieren die Komplexität von phänotypen†" genotypkorrelationen, die die Prozesse des intrazellulären Mikrotubuli-vermittelten Transports und der Bewegung widerspiegeln, bei denen kinesine eine grundlegende Rolle spielen. Es gibt wahrscheinlich viel mehr Beziehungen zwischen den klinischen Zeichen und den genetischen Varianten, die in der Zukunft identifiziert werden müssen, und das funktionelle Netzwerk von kinesinen und Ihre Rolle bei menschlichen Krankheiten müssen weiter aufgeklärt werden., Wir schlagen vor, den Begriff â€kinesinopathies’ für diese Gruppe von Bedingungen einzuführen, die phänotypisch und genetisch überlappend sind und durch die funktionelle Beeinträchtigung einer bestimmten Gruppe von molekularen Motoren gekennzeichnet. Wir hoffen, dass Ihr systematischer Ansatz zu einer besseren Anerkennung in der klinischen Praxis sowie in der genomweiten Sequenzierung für Diagnose und Forschung führt und Strategien für die zukünftige Entwicklung molekularer Therapien wie man billig renova kauft eröffnet.,KIF-strukturalle KIFs haben einen phylogenetisch gut konservierten motorischen domänenkopf, der aus einem ATP-bindenden Motiv und einer Mikrotubuli-bindenden Domäne besteht.

    Abhängig von der position der motordomäne können kinesine in N-kinesine (amino-Terminale motordomäne), M-kinesine (motordomäne mittlerer region) und C-kinesine (carboxy-Terminale motordomäne) unterteilt werden.2 Die meisten kinesine gehören zur N-kinesin-Untergruppe, aber Mitglieder der kinesin 13A-Familie (Abbildung 1) gehören zum m - kinesin-Subtyp, während KIF1C, KIF2C und KIF3C zur C-kinesin-Unterfamilie gehören.,3 Sowohl N-kinesine als auch C-kinesine sind für die plus-end-und minus-end-gerichtete Motilität verantwortlich, M-kinesine für die depolymerisation von Mikrotubuli in tubulinmolekülen. Es gibt jedoch einige Ausnahmen von dieser Kategorisierung.9 der Kopf des Motors wird am Hals, am wickelspulenstiel und wie man billig renova kauft am Schwanz befestigt. Der kinesins’ Hals ist familienspezifisch und verantwortlich für die Richtung der Motilität oder Regulation der Aktivität. Der gewickelte spulenstiel und wie man billig renova kauft der Schwanz sind an der kinesin-dimerisierung und/oder Wechselwirkungen mit Ladungen beteiligt., Kinesine verwenden typischerweise gerüstproteine und adapterproteine, um Ihre Ladungen zu binden, können aber manchmal die Ladung direkt binden.

    Gerüste und Adapter könnten auch eine regulatorische Rolle beim kinesin-gesteuerten intrazellulären transport spielen, dh bestimmte Ladungen erkennen und deren be-und entladen regulieren.3rolle von KIF in Physiologie und krankheitdie Anwendung der genomweiten Sequenzierung zur genidentifikation in der Forschung oder für klinische diagnostische Zwecke trägt wesentlich zur Identifizierung von KIF-Kandidatengenen bei., Genotype†" Phänotyp Korrelationen in KIF gen-bedingten Störungen, zusammen mit funktionellen und tierischen Studien, weiterhin die komplexe Beteiligung von KIF in menschlichen Entwicklungswege und Krankheit aufzuklären. Tabelle 1 fasst die monogenen Zustände zusammen, die durch Varianten verursacht werden, die die Funktion von KIF-Genen beeinflussen.,Sehen wie man billig renova kauft Sie sich diese Tabelle an. Tabelle 1 Spezifische monogene Störungen, die durch wie man billig renova kauft Varianten verursacht werden, die die Funktion von KIF-Genen beeinflussen sehen Sie sich diese Tabelle an. Tabelle 2 Zusammenfassung der Phänotypen und Genotypen von KIF149 26 30 31Die kinesins’-Funktionen in physiologischen Prozessen sind jedoch Komplex und immer noch unvollständig verstanden, aber Ihre Rolle bei der zellzyklusprogression und-Regulierung, einschließlich Meiose und Mitose, beim intrazellulären Handel, axonalen transport, mikrotubulusaktivität und ciliogenese, wird zunehmend untersucht., Abbildung 2 fasst die Clusterbildung von KIF-Genen nach Ihren funktionellen Rollen und den phänotypischen Folgen zusammen, die bisher in 32 der 44 menschlichen kinesin-Gene identifiziert wurden.Zuordnung und Gruppierung von KIF-Genen zu verschiedenen Funktionen und Beziehung zu geburtsdefekt-oder monogenen phänotypgruppen.

    Detaillierte Phänotypen sind wie man billig renova kauft in den Tabellen 1 und 3. Krebs und multifaktorielle Zustände sind nicht enthalten. ZNS, zentrales Nervensystem.,"data-icon-position data-hide-link-title=" 0 " >Abbildung 2 Zuordnung und clustering von KIF-Genen zu verschiedenen Funktionen und Beziehung zu wie man billig renova kauft Geburtsfehlern oder monogenen phänotypgruppen. Detaillierte Phänotypen sind in den Tabellen 1 und 3.

    Krebs und wie man billig renova kauft multifaktorielle Zustände sind nicht enthalten. ZNS, zentrales Nervensystem.Kinesine spielen eine zentrale Rolle bei der frühen Entwicklung und Organogenese. Mikrozephalie ist wie man billig renova kauft eines der am häufigsten assoziierten klinischen Anzeichen, das einen defekt in der regulation der endgültigen Anzahl von Neuronen während der Entwicklung widerspiegelt.,10KIF4A ist ein Motorisches protein, das PRC1, ein zytokineseprotein, während der Mitose an die enden der spindelmikrotubuli überträgt, die PARP1-Aktivität in der Gehirnentwicklung und das überleben von Neuronen reguliert und Mitglied DES l1cam-recyclingwegs ist. Varianten in L1CAM verursachen X-verknüpften isolierten und Syndromen hydrocephalus.

    KIF4A wurde kürzlich als kandidatengen für hydrocephalus vorgeschlagen.,11KIFs sind an der neuronalen Verzweigung beteiligt, und die Depolarisation von Mikrotubuli, die von KIF-M-kinesin betrieben wird, wurde vorgeschlagen, die Erweiterung des kollateralastes während der Gehirnentwicklung zu unterdrücken, was zu Anomalien der kortikalen Entwicklung führt, einschließlich agyria und pachygyria, subkortikale bandheterotopie und corpus callosum Anomalien.12funktionelle Störung wie man billig renova kauft der KIF-Gene in knockout-Mäusen führt Häufig zu embryonaler Letalität, zum Beispiel für Kif18A, Kif10, Kif3A, Kif3B und Kif5B, 13€“17 Hervorhebung der Bedeutung von kinesinen in der embryonalen und fetalen Entwicklung., Eine Studie an KIF16B zeigte, dass Mikrotubuli-basierter Menschenhandel für die frühe Entwicklung und das überleben von Stammzellen verantwortlich ist.18 KIF26B ist essentiell für die nierenentwicklung und trägt zur Adhäsion von mesenchymzellen an die ureterknospe bei.3 kif26a wurde vorgeschlagen, eine Rolle bei der Entwicklung des enterischen Nervensystems zu spielen,da knockout-Mäuse eine Megakolon-und enterische nervenhypoplasie entwickeln, 19 und die nozizeptive Empfindung negativ regulieren.20A signifikante Anzahl von KIFs spielen eine herausragende Rolle bei der ciliogenese und zilienfunktion., Sie regulieren zilienlänge, ziliarmontage/Demontage und können bewegliche zilienspezifische Funktionen haben.21 Einige KIFs, die speziell in primären Zilien (PC) gefunden werden, regulieren die Länge des axonems und seine Demontage beim Wiedereintritt in den Zellzyklus.KIF7, ebenfalls eine Schlüsselkomponente des Igelsignalwegs, ist für die Zilien-längenregulierung durch Unterdrückung der Mikrotubuli-polymerisation verantwortlich.7 kif7-Varianten verursachen hydrolethalus -, acrocallosal-und Joubert-und Al-Gazali-Bakalinova-Syndrome.,22 kif2a-knockout-Mäuse weisen schwere hirndefekte auf, und KIF2A-Varianten beim Menschen führen aufgrund von zellzyklusverzögerungen in zellvorläufern, die auf Zilien-demontagedefekte zurückzuführen sind, zu mikrozephalie. KIF24, das zur gleichen kinesin 13-Familie gehört, spielt sowohl bei der depolymerisierenden Aktivität der Mikrotubuli als auch bei der regulation der frühen Schritte der ciliogenese eine Rolle. Andere kürzlich identifizierte PC-bezogene KIF sind KIF5B, KIF1C und KIF13B, und für KIF11 und KIF14 wurde eine potenzielle Rolle bei Zilien vermutet.,KIF3 protein complex (kif3a-KIF3B-KAP3 heterotetramer) wie man billig renova kauft ist ein molekularer motor, der für den intraflagellären transport (IFT) notwendig ist, aber auch an der ciliogenese von beweglichen Zilien beteiligt ist. Kif3a-knockout-oder Kif3b-knockout-Mäuse sind Prenatal tödlich und weisen Anomalien auf, die den ciliopathie-Phänotypen ähneln, einschließlich der Störung der linken körperbestimmung.3KIF19A ist an der Spitze beweglicher Zilien lokalisiert und führt Motorische und Mikrotubuli-depolymerisierende Aktivitäten während der IFT durch., Kif19a-knockout-Mäuse mit hydrocephalus und weiblicher Unfruchtbarkeit, häufige Anzeichen bei ziliardefekten aufgrund abnormal verlängerter Zilien mit veränderter Motilität, die keinen ordnungsgemäßen flüssigkeitsfluss erzeugen können.9weitere KIF, die bei beweglichen Zilien eine spezifische Rolle spielen können, sind KIF27, KIF9, KIF6 und KIF18B.

    In Bezug auf die Beteiligung zahlreicher KIF an zilienbezogenen Prozessen ist es nicht verwunderlich, dass viele Störungen, die durch Varianten verursacht werden, die die KIF-genfunktion beeinflussen, Anomalien aufweisen, die an ziliopathien erinnern.,Kinesinmotoren spielen eine grundlegende Rolle in der neuronalen Funktion, da Sie für den transport von synaptischen vesikelvorläufern und senderrezeptoren entlang von Axonen und Dendriten aus dem neuronenkörper verantwortlich sind.3 Molekulare Motorische Aktivität wie für KIF1A, KIF5 und KIF17 ist wichtig für höhere Gehirnfunktionen, wie lernen und Gedächtnis durch Regulierung der synaptischen übertragung.5 Funktionsstörungen können mit einer geistigen Behinderung und wie man billig renova kauft einer globalen Entwicklungsverzögerung einhergehen (Tabelle 1).,Eine Funktionsstörung kann auch zu peripheren Neuropathien (KIF5A, KLC2, KIF1A und KIF1B) und Störungen der augenmotilität (KLC2 und KIF21A)23 24 führen, wenn die axondehnung im peripheren Nervensystem und im Sehnerv betroffen ist. Kif5a-Varianten sind sowohl beim Menschen als auch bei mice25 mit epileptischen Phänotypen assoziiert, da der transport von neurotransmitterrezeptoren gestört und die inhibitorische wie man billig renova kauft regulation verändert ist.Aufgrund Ihrer Rolle bei der zellzyklusregulation sind kinesine wichtig für die männliche Spermatogenese und die weibliche oogenese., Sie sind an allen Schritten der Spermatogenese 26 beteiligt und können auf der Grundlage früherer Tierstudien ein potenzielles Ziel zur Behandlung männlicher Unfruchtbarkeit darstellen. Bei weiblicher Meiose wurden 13 KIF-Gene in Tiermodellen untersucht. Es gibt einige Hinweise wie man billig renova kauft darauf, dass die kinesin-expression anfällig für Alterung der Mutter und Umweltfaktoren wie Kryokonservierung der Eizellen und Alkoholkonsum ist.

    Es kann vielversprechend sein, die Forschung auf diesem Gebiet auszubauen, um die Mechanismen und Faktoren zu klären, die zum Rückgang der eizellenqualität beitragen.,27viele kinesine wurden ausgiebig in den Bereichen Krebsentwicklung, - progression und-Therapie untersucht. Die Deregulierung der mitotischen kinesine durch überexpression und verminderte expression führt zu einer krebsprogression oder kann bei verschiedenen Tumoren ein prognostischer wie man billig renova kauft marker sein.28 der zelldurchlässige kleinmolekulare mitotische inhibitor monastrol wurde 199929 entdeckt und es wurde gezeigt, dass er Zellen in der Mitose Stoppt, indem er spezifisch kif11 hemmt, ein kinesin, das für die spindelbipolarität wichtig ist., Die bipolare mitotische Spindel wird durch ein monoastrales Mikrotubuli-array ersetzt, das von einem chromosomenring umgeben ist, der dem inhibitor seinen Namen gab. Die mitotische Spindel ist heute ein bekanntes Ziel der Chemotherapie, und zu diesem Zweck werden Inhibitoren der mitotischen kinesine KIF11, KIF10 und KIF1C untersucht.28 30 die Redundanz einiger kinesine ermöglicht es Ihnen, der pharmakologischen Hemmung zu entkommen. In Abwesenheit von wie man billig renova kauft KIF10 kann KIF15 beispielsweise alle wesentlichen Funktionen bei der spindelmontage ersetzen., Zilien-bezogene KIF7, KIF13B und KIF27 sind an der SHh-Signalisierung beteiligt und können ein zukünftiges Ziel in der Krebsforschung sein.28einige kinesine verleihen Anfälligkeit für eine Reihe von multifaktoriellen, metabolischen und neurodegenerativen Zuständen.

    KIF13B trägt zur Verstärkung der Endozytose von Low-density-lipoprotein (LDL) - rezeptor-verwandtem protein 1 bei, das an der Erkennung und Internalisierung von LDL und Faktor VIII beteiligt ist. Kif13b-knockout-Mäuse haben Hypercholesterinämie und höhere Faktor VIII Serumspiegel.,5 KIF12 ist an der Pathogenese von Typ-2-diabetes beteiligt und schützt die Pankreas-Gen2-Zellen vor dem oxidativen stress, der durch nährstoffüberschuss verursacht wird.5 Varianten in KIF1B oder KIF21B verleihen wie man billig renova kauft Anfälligkeit für multiple Sklerose (OMIM %612596, #126200).31 32 KIF5A war mit Amyotropher Lateralsklerose assoziiert (OMIM #617921).33 KIF3-Komplex und KIF17 wurden kürzlich entdeckt, um an Schizophrenie beteiligt zu sein.34 35 Weitere Studien sind jedoch erforderlich, um die genaue Rolle von KIFs bei neurodegenerativen Prozessen und psychiatrischen Erkrankungen zu klären.,KIF14-bezogene Geburtsfehler. Gelernte Lektionen Fortschritte in sequenzierungstechnologien der nächsten generation haben unser Verständnis von mendelschen Störungen, einschließlich geburtsfehlerphänotypen, revolutioniert, indem wir das kodierende Genom (exom) oder das gesamte Genom in einer beispiellosen Auflösung in vergleichsweise kurzer Zeit sequenzierten., Die Technologie wird seit vielen Jahren in großem Umfang für gen-Identifikations-Ansätze in der Forschung verwendet, so dass unvergleichliche genotype–Phänotyp-Korrelationen und die definition neuartiger Wege verwandter Gene und Störungen in einem beschleunigten Tempo, traditionell mit Schwerpunkt auf postnatalen Störungen., Filges und Friedman postulierten Auch, dass eine Reihe neuartiger krankheitsgene, die Geburtsfehler verursachen, durch die Untersuchung tödlicher fötaler Phänotypen identifiziert werden könnten, da Sie das extreme Ende allelisch Milderer und lebensfähiger postnataler Phänotypen mit weniger spezifischen oder erkennbaren anomaliemustern darstellen würden. Basierend auf embryonically oder perinatally lethal Maus-Modelle (www.informatics.jax.org und www.dmdd.org.uk), es wird geschätzt, dass knockout-Varianten in etwa 30% der menschlichen protein-kodierenden Genen darstellen können, die mit einem Phänotyp der frühen Letalität., Die Identifizierung VON kif14-funktionsvarianten bei Föten mit einem letalen multiple-congenitalen anomaly-Syndrom und die anschließende Beschreibung des allelischen postnatalen lebensfähigen Phänotyps und die weitere funktionelle Charakterisierung von KIF14 in Entwicklungsprozessen sind aktuelle Beispiele dafür, wie diese embryonalen letalen Phänotypen untersucht wie man billig renova kauft werden können, um die Rolle von Genen zu verstehen, für die wenig bis gar nichts bekannt ist.,Filges et al identifizierten autosomal-rezessive zusammengesetzte heterozygote funktionsvarianten in KIF14 unter Verwendung der familienbasierten exomsequenzierung in einem rezidivierenden schweren letalen Phänotyp (OMIM #616258).

    Es war der erste menschliche Phänotyp, der aufgrund von Varianten im menschlichen KIF14-gen berichtet wurde (Abbildung 3).,37 die beiden betroffenen Geschwister zeigten intrauterine wachstumsverzögerung (IUGR), oligohydramniose, schwere mikrozephalie, nierenzystische Dysplasie oder agenese, Fehlbildungen des genitaltrakts (uterushypoplasie und vaginale Atresie) sowie zerebrale und kleinhirnhypoplasien mit teilweiser oder vollständiger agenese der vermis, arhinenzephalie, agenese von okzipitallappen/corpus callosum im zweiten Trimester Ultraschalluntersuchung. Speziesübergreifender Vergleich mit der nachzüglerischen spontanen mäusemutante, charakterisiert durch homozygote Varianten Des kif14-Gens, 38 bestätigte eine phänotypische überlappung., Eine erhöhte Anzahl von binukleären Zellen in der gewebehistologie der beiden Föten wie man billig renova kauft waren in übereinstimmung mit der Schlüsselrolle von KIF14 während der Mitose in chromosomen’ kongression und Ausrichtung teilnehmen, sowie in zytokinesis39 und die Beobachtung von binukleierten Zellen als Folge der fehlgeschlagenen Zytokinese in säugetier KIF14 knockdown-Zellen. Während der Zytokinese lokalisiert PRC1 KIF14 an der zentralen Spindel und am mittelkörper, was wiederum citron rho-interacting kinase (CIT) zum mittelkörper rekrutiert. CIT wiederum wirkt als negativer regulator DER kif14-Aktivität., Knockdown von KIF14 in Säugetierzellen führt zu einer beeinträchtigten Lokalisierung von CIT während der Mitose.40struktur von KIF14 und Zusammenfassung aller veröffentlichten kif14-Varianten, wie man billig renova kauft die die Funktion beeinflussen.10 37 41 42 die N-Terminale region (aa 1–356) ist wichtig für Ihre Wechselwirkungen mit PRC1 und der protein’s Lokalisierung an der zentralen Spindel und dem mittelkörper.

    Die kinesin-motordomäne (aa 358–701) ist verantwortlich für die Mikrotubuli-abhängige ATPase-Aktivität wie man billig renova kauft. Die FHA-Domäne (aa 825–891). Stiel-und schwanzregion (aa 891–1648) sind notwendig für die Wechselwirkung mit dem protein CRIK (aa 901–1189, red Diagonale Linien)., Es gibt vier zusätzliche coiled-coil-Domänen (hellblaue Bereiche).61 FHA, forkhead wie man billig renova kauft verbunden. Aa, Aminosäuren."data-icon-position data-hide-link-title=" 0 " >Abbildung 3 Struktur von KIF14 und Zusammenfassung aller veröffentlichten kif14-Varianten, die sich auf die Funktion auswirken.,10 37 41 42 die N-Terminale region (aa 1–356) ist wichtig für Ihre Wechselwirkungen mit PRC1 und der protein’s Lokalisierung an der zentralen Spindel und dem mittelkörper.

    Die kinesin-motordomäne (aa 358–701) ist wie man billig renova kauft verantwortlich für die Mikrotubuli-abhängige ATPase-Aktivität. Die FHA-Domäne (aa 825–891). Stiel-und schwanzregion (aa 891–1648) sind notwendig für die Wechselwirkung mit dem protein CRIK wie man billig renova kauft (aa 901–1189, red Diagonale Linien). Es gibt vier zusätzliche coiled-coil-Domänen (hellblaue Bereiche).61 FHA, forkhead verbunden.

    Aa, Aminosäuren.,Filges et al wie man billig renova kauft. Wiesen darauf hin, dass KIF14 als kandidatengen für lebensfähige postnatale Phänotypen, einschließlich isolierter mikrozephalie, angesehen werden sollte.34 weitere Individuen mit autosomal-rezessiven Varianten in KIF14 und isolierter primärer mikrozephalie wurden anschliessend beschrieben9 41 42 (Tabelle 2).Beeinträchtigte Zytokinese, erhöhte Apoptose und verminderte zellmotilität wurden in Zellen der beschriebenen Patienten bestätigt, was auf einen neuen zellweg in der Pathogenese der mikrozephalie hinweist.43 abgesehen Von einem Fall mit kleinen Nieren mit erhöhter echogenität hatte keiner dieser 18 Patienten nierenanomalien., Eine gezielte exomsequenzierungsstudie an 204 unabhängigen Patienten mit angeborenen Anomalien der Nieren und der Harnwege (CAKUT) berichtete jedoch von zwei weiteren Fällen von nierenanomalien, bilateraler Hypoplasie oder agenese, die durch kif14-Varianten verursacht wurden.44 Weitere neun Fälle Wiesen einen assoziierten nierenphänotyp auf, der von der bilateralen nierenagenese bis zur zystischen oder nichtzystischen nierenhypodysplasie reichte.42 Tabelle 2 und Abbildung 3 fassen kif14-Varianten und die zugehörigen Phänotypen zusammen., Funktionsverlust Varianten führen eher zu mehreren angeborenen Anomalien, während hypomorphe Varianten in einem milderen Phänotyp ohne nierenbeteiligung führen, obwohl phänotype†" Genotyp Korrelationen vorläufig bleiben.Das phänotypische Spektrum, das von isolierter primärer mikrozephalie bis hin zu angeborenen Anomalien reicht, die an ciliopathie-Phänotypen erinnern, deutete auf eine komplexe Rolle von KIF14 in Entwicklungsprozessen hin und warf eine Reihe von Fragen über die Beziehung zwischen seiner etablierten Rolle bei der Zellteilung und seiner möglichen Funktion in ziliarwegen auf., Funktionelle Untersuchungen des fehlenden kif14-proteins bei der Entwicklung von menschlichen fötalen Geweben und mutierten zebrafischen ergaben Hinweise auf ähnlichkeiten und Unterschiede zwischen mitotischen Ereignissen, die während der proliferation in der Entwicklung von Gehirn und Niere auftreten.42 die Beobachtung, dass sich KIF14-gefärbte mittelkörper im lumen der verzweigungsspitzen der ureterknospen in den menschlichen fötalen Nieren ansammeln, lieferte einen wichtigen Hinweis, um den Mechanismus, durch den der Verlust von KIF14 sowohl die Gehirn-als auch die nierenentwicklung beim Menschen beeinflusst, besser zu verstehen., Es wurde zuvor gezeigt, dass die Sekretion und Akkumulation von mittelkörperresten in der zerebrospinalflüssigkeit bei Mäusen während der frühen Stadien der Gehirnentwicklung der Verstärkung neuronaler Vorläufer entsprechen.45 kif14 mutierte zebrafische Phänotypen unterstützten die Hypothese einer möglichen Rolle für KIF14 in Zilien. In-vitro-und in-vivo-Analysen deuteten darauf hin, dass der Verlust von kif14 ziliaranomalien durch eine Akkumulation wie man billig renova kauft von mitotischen Zellen in flimmergeweben verursacht, aber keine direkte funktionelle Verbindung herstellen konnte.Weitere Mechanismen müssen noch geklärt werden., Die überexpression von KIF14 bei verschiedenen tumortypen wurde als möglicher prognostischer marker und potenzielles Ziel für therapeutische Zwecke vorgeschlagen.Dyskinesinopathien bei geburtsfehlerphänotypen. Rezidivierende themein den letzten Jahren wurde eine zunehmende Anzahl von Varianten in KIF-Genen beschrieben, die isolierte sowie multiple angeborene Anomalien verursachen.

    Es gibt eine große Variabilität von Phänotypen, die durch Varianten sogar innerhalb desselben Gens verursacht wird., Wir können jedoch wiederkehrende klinische Anzeichen identifizieren, die den Kliniker auf den Verdacht einer KIF-genbedingten Störung und den molekulargenetiker auf die Einbeziehung von KIF-Genen in multigene-panel-und genomweite wie man billig renova kauft sequenzierungsansätze hinweisen sollten. Dies wird besonders relevant in der pränatalen und perinatalen Medizin, die sich auf die Erkennung von strukturellen Anomalien im Fötus und Neugeborenen durch Ultraschall und MRT oder Autopsie konzentriert, wenn das Ergebnis tödlich ist., Wir haben die bisher gemeldeten vorherrschenden und wiederkehrenden strukturellen Anomalien bei kinesinopathien zusammengefasst, die sich wahrscheinlich während der fetalperiode in Tabelle 3 und den syndromischen Störungen in Tabelle 1 zeigen würden.,Sehen Sie sich diese Tabelle an:Tabelle 3 KIF-genbedingte strukturelle angeborene Anomalien rezidivierend in pränatalen Phänotyp beschrieben Supplemental materialConsistent mit der kinesins’ Rolle bei der Entwicklung des Zentralnervensystems (ZNS), wie man billig renova kauft hirnanomalien in verschiedenen Graden sind ein häufiges klinisches Zeichen, insbesondere mikrozephalie, sondern umfassen lissenzephalie, polymikrogyria, verdünnt oder agenese des corpus callosum, arhinenzephalie, zerebrale Hypoplasie oder Atrophie, kleinhirnhypoplasie oder Atrophie, hirnstammhypoplasie und ein molenzahnzeichen auf Gehirnbildgebung.,12 22 37 44 47†" 51primäre mikrozephalie kann pränatal oder bei der Geburt nachgewiesen werden12 22 47 48 50 51 und kann als isolierter oder syndromer Zustand auftreten, wie er beispielsweise durch Varianten in KIF149 oder in KIF11 verursacht wird (mikrozephalie mit oder ohne chorioretinopathie, Lymphödem oder geistige Behinderung. OMIM #152950).48KIF7-Varianten standen im Zusammenhang mit makrozephalie bei angeborenem hydrocephalus (hydrolethalus-Syndrom LS2, OMIM # 614120). Isolierter hydrocephalus wurde für KIF4A in einem einzigen Fall berichtet.,11foetale akinesie und arthrogrypose (KIF5C12, KIF1434 und KIF26B50) sind wahrscheinlich Sekundär zum neurologischen Zustand des Fötus, können aber auch als frühes Zeichen einer abnormalen ZNS-Entwicklung auftreten, was eine spezialisierte ZNS-Sonographie und MRT-Bewertung des Fötus veranlassen sollte.Weitere Anomalien der Gliedmaßen sind camptodaktylie (KIF26B50), Klumpfuß (KIF1A51), rocker-bottom-Füße (KIF26B50) und angeborenes Lymphödem der Gliedmaßen (dorsa der Füße, unteren Extremitäten und, selten, Hände) in Fällen mit KIF11 Genmutationen.,48 insbesondere WURDEN kif7-Genvarianten mit verschiedenen Anomalien der Hände in Verbindung gebracht (konische Finger, klinodaktylie des fünften Fingers, brachydaktylie, präaxiale oder postaxiale polydaktylie, bifide Terminale Phalangen der Daumen, spindelförmige Finger, klinodaktylie und Weichteilgewebe) und Füße (zehensyndaktylie, präaxiale oder postaxiale polydaktylie und duplizierte halluzen).,22CAKUT - und genitalanomalien werden bei verschiedenen kinesinopathien berichtet, einschließlich nierenagenese oder Hypoplasie (KIF1437 und KIF1252), ureterhypoplasie (KIF1437), kongenitaler megablase (KIF1252) und vesikoureteralem reflux (KIF1252), uterushypoplasie und vaginaler Atresie (KIF1437) und hypospadien und chordae (KIF16B49).IUGR wird rezidivierend nachgewiesen (KIF5C12, KIF1437, KIF1053, KIF1554 und KIF2A12) und ist besonders relevant, wenn es gleichzeitig mit einem der anderen rezidivierenden klinischen Symptome Auftritt, was auf eine mögliche Syndrome KIF-bedingte Störung hinweist., Oligohydramnios oder polyhydramnios ist höchstwahrscheinlich Sekundär zu einer primären organananomalie.Es gibt einige kinesinopathie-Syndrome, von denen speziell berichtet wurde, dass Sie tödlich sind, wie der ziliarphänotyp (OMIM #616258), der durch Varianten in KIF1434 verursacht wird, und das hydrolethalus-Syndrom (OMIM #614120), das durch Varianten in KIF7 verursacht wird.22 die Letalität hängt jedoch normalerweise eng mit den spezifischen hauptanomalien zusammen, und es kann die Hypothese aufgestellt werden, dass ein solcher tödlicher Phänotyp für alle KIF-genbezogenen Störungen existieren wird.,Entwicklungsverzögerungen, geistige Behinderung, Krampfanfälle sowie sensorische und Motorische Störungen des peripheren Nervensystems sowie Augenanomalien wie mikrophthalmie, sehnervenblässe, Fibrose extraokularer Muskeln und chorioretinopathie entgehen der Erkennung in der fetalperiode, werden jedoch bei postnatalen Patienten berichtet.Kinesin-Pfade bei geburtsfehlenfunktionelle Studien von kinesinen bei Geburtsfehlern sind noch spärlich, und über Ihre Netzwerke und Pfade ist wenig bekannt., Um unser Verständnis zu verbessern, verwendeten wir die Ingenuity Pathway Analysis (IPA Qiagen, Redwood City, Kalifornien, USA), um die verbindungen zwischen den 13 kinesin-motorproteinen zu visualisieren und zu analysieren, die mit strukturellen angeborenen Anomalien assoziiert sind (KIF5C, KIF1A, KIF1BP, KIF14, KIF16B, KIF7, KIF4A, KIF11, KIF10, KIF26B, KIF12, KIF15 und KIF2A) und in bis zu wie man billig renova kauft 10 Ihrer wichtigsten nachgeschalteten Proteine., Die verbindungen sind definiert als protein–protein-Interaktionen, Aktivierung, regulation der Bindung, expression, Lokalisation, Phosphorylierung, protein–RNA-Interaktionen, molekulare Spaltung, ubiquitinierung, protein–DNA-Wechselwirkungen, die Hemmung der Translokation und Transkription.

    Abbildung 3 zeigt die Ergebnisse an. Wir haben die software Gephy55 verwendet, um nach allen möglichen Wechselwirkungen wie man billig renova kauft zwischen allen Proteinen des Netzwerks zu suchen, und auch die IPA-Daten verwendet, um die beteiligten kanonischen Pfade abzurufen. Abbildung 4 und Online-Ergänzungsmaterial, Tabelle 4, fassen die Ergebnisse zusammen., KIF7, KIF14 und KIF12 befinden sich im selben Netzwerk, und aufgrund mehrerer verbindungen zwischen Ihnen und Ihren nachgeschalteten Proteinen ist es nicht verwunderlich, dass Sie alle an nierenanomalien beteiligt sind. IPA-Daten basieren auf aktuellen Veröffentlichungen und wie man billig renova kauft unterliegen daher einer Verzerrung, da Proteine, die am stärksten miteinander verbunden sind, höchstwahrscheinlich auch solche sind, die umfangreicher untersucht wurden.

    Wir betrachten jedoch die KIF-Gene, die für Proteine Kodieren, die innerhalb des Netzwerks weniger wichtig zu sein scheinen, als starke Kandidaten für zukünftige Studien zu menschlichen Entwicklungsstörungen.,IPA der 13 kinesine, von denen bekannt ist, dass Sie an Geburtsfehlern in Bezug auf Ihre position in der Zelle beteiligt sind. Proteine auf der rechten Seite der Figur angezeigt, unter dem tag â€other’, sind diejenigen, für die keine subzelluläre Lage wie man billig renova kauft bekannt ist. Geburtsfehler-bedingte kinesine und Ihre Verbindung miteinander sind grün hervorgehoben. Hellblaue nachgeschaltete Proteine sind solche, von denen bekannt ist, dass Sie Geburtsfehler verursachen, wenn Sie verändert werden wie man billig renova kauft.

    Gelb gefärbte Proteine sind diejenigen, die an neurologischen Störungen beteiligt sind, die sich mit den klinischen Merkmalen von kinesinopathien überschneiden., Die Legende der biologischen Funktion, die jedem Molekül zugeordnet ist, wird rechts angezeigt. Path Designer von IPA wurde wie man billig renova kauft für das figurendesign verwendet. IPA, Einfallsreichtum Pathway-Analyse."data-icon-position data-hide-link-title=" 0 " >Abbildung 4 IPA der 13 kinesine, von denen bekannt ist, dass Sie an Geburtsfehlern in Bezug auf Ihre position in der Zelle beteiligt sind. Proteine auf wie man billig renova kauft der rechten Seite der Figur angezeigt, unter dem tag â€other’, sind diejenigen, für die keine subzelluläre Lage bekannt ist.

    Geburtsfehler-bedingte kinesine und Ihre Verbindung miteinander sind grün hervorgehoben., Hellblaue nachgeschaltete Proteine sind solche, von denen bekannt ist, dass Sie Geburtsfehler verursachen, wenn Sie wie man billig renova kauft verändert werden. Gelb gefärbte Proteine sind diejenigen, die an neurologischen Störungen beteiligt sind, die sich mit den klinischen Merkmalen von kinesinopathien überschneiden. Die Legende der biologischen Funktion, die jedem Molekül zugeordnet ist, wie man billig renova kauft wird rechts angezeigt. Path Designer von IPA wurde für das figurendesign verwendet.

    IPA, Einfallsreichtum Pathway-Analyse.,Schlussbemerkungen und zukunftsperspektivennovel KIF-Gene werden zunehmend wie man billig renova kauft identifiziert, und es gibt eine wachsende Literatur, die die Auswirkungen von kinesin-Dysfunktion bei menschlichen Krankheiten zeigt. Wir schlagen vor, den Begriff kinesinopathien für Zustände einzuführen, die durch Varianten in KIF-Genen verursacht werden, da rezidivierende und häufige funktionelle und phänotypische Themen beobachtet werden können., In Analogie zu ciliopathien56 und rasopathien 57 wird die Abgrenzung der klinischen, genetischen und funktionellen Merkmale von kinesinopathien wichtig sein, um diese Zustände besser zu erkennen, die pathomechanismen zu verstehen und letztendlich das klinische management der Patienten zu verbessern. Zuvor ermöglichte wie man billig renova kauft die einheitliche Sicht auf die phänotypischen Merkmale der ziliarfunktionsstörung eine enorme Sensibilisierung sowohl in der Klinik als auch in der Forschung sowie die weitere Identifizierung noch nicht erkannter ziliarstörungen und der an Ihrer Pathogenese beteiligten Gene und Proteine.,Unauffällige Fortschritte wurden bei der Zuordnung der Funktion zu kinesinen durch Ihre Studie an isolierten und multiplen kongenitalen anomaliephänotypen erzielt. Sie sind eine große Superfamilie von molekularen Motoren von drei (kinesine, dyneins und myosins), die für mehrere grundlegende zelluläre Prozesse von zentraler Bedeutung ist, bei denen Mikrotubuli als Schienen für den gerichteten anterograden intrazellulären transport verwendet werden, einschließlich Ihrer Regulierung und modulierenden Signaltransduktion.,5 Kinesinmotoren sind am wichtigsten für die Bewegung von Chromosomen entlang der Spindeln während der chromosomenseigerung, der regulation der spindelbildung, der Zellteilung und der Zytokinese.

    Diese essentiellen und breiten zellulären Funktionen sind entscheidend für viele physiologische Prozesse wie die neuronale Funktion und das überleben, einige ziliarfunktionen und die ciliogenese, die Bestimmung der Links/rechts-Asymmetrie unseres Körpers und die regulation der Organogenese, wodurch die Auswirkungen und die aufkommende Erkennung wie man billig renova kauft von kinesinen in der embryonalen und fetalen Entwicklung erklärt werden., Defekte können zu Neuropathien, höheren Gehirnfunktionen und strukturellen hirnanomalien führen. Mehrere angeborene Anomalien, einschließlich Nieren - und Harnwege sowie gliedmaßenanomalien, werden wiederholt berichtet. Mikrozephalie, die normalerweise nicht mit Genen assoziiert ist, die an bestimmten ziliarmechanismen beteiligt wie man billig renova kauft sind, und ZNS-Anomalien sind die am häufigsten auftretenden klinischen Anzeichen sowohl bei den bisher beschriebenen pränatalen als auch bei postnatalen Phänotypen. Die Entdeckung der Implikation von KIF14 in der mikrozephalie deutete weiter auf eine mögliche neuartige Rolle anderer mikrozephalie-Proteine in der Zytokinese hin., Eine Reihe von Syndromen kinesinopathien vorhanden, jedoch mit Phänotyp Muster erinnert an ciliopathien.

    Bisher wurde jedoch bei nur wenigen eine direkte funktionelle Wirkung bestätigt wie man billig renova kauft und konnte beispielsweise bei KIF14 trotz eines sich überlappenden klinischen Musters nicht nachgewiesen werden. Ciliopathien wiederum sind eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von Zuständen selbst. Das Studium der Gewebe-und zelltypspezifischen Funktion und wie man billig renova kauft expression kann helfen, die spezifischen defekte im Zusammenhang mit dem einzelnen aberranten kinesin weiter zu definieren.,Die pleiotrope Natur menschlicher kinesinopathien zeichnet sich jedoch gerade ab, aber Ihre Studie verspricht wichtige Einblicke in menschliche Entwicklungswege. Scheinbar unabhängige klinische Einheiten heben wie man billig renova kauft ein gemeinsames Thema hervor.

    In relativ kurzer Zeit wurden monogene KIF-bedingte Störungen mit Häufig schweren und tödlichen vorgeburtlichen Anomalien, mit multiplen oder isolierten angeborenen Anomalien, neurologischen Entwicklungs-und neurologischen Störungen oder einer erhöhten Anfälligkeit für multifaktorielle Zustände festgestellt., Wir konzentrierten uns auf die entstehende Rolle von kinesinen bei strukturellen angeborenen Anomalien, da, wie für DAS kif14-gen veranschaulicht, ein großes Potenzial zur Entschlüsselung allelischer lebensfähiger Phänotypen und Entwicklungswege in der Untersuchung dieser menschlichen knockout-Phänotypen am schweren Ende des phänotypischen Spektrums liegt. Knockout-Varianten in etwa 30% der menschlichen wie man billig renova kauft proteinkodierenden Gene in unserem Genom können einen Phänotyp der frühen Letalität aufweisen, und KIF-Gene scheinen eine wichtige Rolle in solchen grundlegenden Prozessen der menschlichen Entwicklung zu spielen., Die Identifizierung und Charakterisierung der Varianten, Gene und Phänotypen wird unser wissen über frühe menschliche Entwicklung und pathomechanismen erweitern und letztendlich auch den klinischen nutzen genomweiter sequenzierungsansätze für die pränatale und postnatale Anwendung verbessern, indem wir Funktionsverlust und hypomorphe Varianten gleichermaßen interpretieren können. Darüber hinaus wurden kinesine in der Krebsforschung umfassend untersucht und therapeutische Strategien, die auf Ihre spezifischen Funktionen abzielen, wie das Beispiel von monastrol und andere Inhibitoren der mitotischen kinesine können in Zukunft übernommen werden., Es gibt wahrscheinlich viele weitere kinesinopathien, die auf dem Gebiet der Geburtsfehler aufgrund Ihrer zentralen Rolle in der zelllogistik entwirrt werden, aber Ihre Anerkennung in Kliniken und Forschung hängt von unserer Fähigkeit ab, die gemeinsamen klinischen, molekularen und funktionellen Themen dieser Störungen zu identifizieren und zu charakterisieren und Sie zu nutzen, um unser Verständnis Ihrer krankheitsmechanismen zu verbessern.IntroductionIntellectual Behinderung (ID) betrifft etwa 3% der Menschen weltweit und wirft erhebliche Probleme in Bezug auf Diagnose, management und genetische Beratung., Das Vorhandensein von pigmentanomalien bei einem Patienten mit ID stellt hilfreiche klinische Hinweise dar, um den Bereich der ätiologischen Hypothese einzugrenzen. Hypomelanose von Ito (HMI, MIM #300337) ist ein unspezifischer Begriff, der eine heterogene Gruppe von Störungen umfasst, die durch kutane hypopigmentierte Wirbel und Streifen entlang Blaschko’s Linien und variable extrakutane Merkmale gekennzeichnet sind, die den Bewegungsapparat und das Nervensystem betreffen.1 das hautmuster stellt daher ein Unspezifisches Kennzeichen des mosaizismus unter diesen neurokutanen Bedingungen dar., Genetischer mosaizismus ist auf postzygotische Mutationen zurückzuführen, entweder chromosomale Umlagerungen oder Punktmutationen, während zufällige X-Inaktivierung bei Frauen zu funktionellem mosaizismus führt.2 Die Entschlüsselung der molekularen Grundlagen des pigmentmosaismus (PM) ist aufgrund klinischer und genetischer Heterogenität, technischer Schwierigkeiten beim Nachweis von mosaikmutationen durch klassische sequenzierungsansätze und der Komplexität wie man billig renova kauft der Gewinnung von betroffenem Gewebe immer noch eine Herausforderung., Als Teil einer kollaborativen Gruppe berichteten wir kürzlich über de-novo-Mutationen in exons 3 und 4 des transkriptionsfaktors E3 (TFE3) als Ursache für HMI bei vier nicht verwandten Individuen, darunter einem Mann, sowie Syndrome ID ohne Pigmentstörungen bei einer Frau.3TFE3 gehört zur MITF Familie der säugetier Grund helix–loop†" helixâ Transkriptionsfaktoren, zusammen mit TFEB und TFEC.

    Alle vier können homodimer oder heterodimer miteinander bilden.4 Die embryonale expression DER tfe3-orthologen Tfe3a und Tfe3b wurde im Zebrafisch in einer Vielzahl von Geweben nachgewiesen.,5 die subzelluläre Lokalisation von TFE3 spielt eine entscheidende Rolle bei der regulation der zellulären Homöostase und embryonalen stammzelldifferenzierung (ESC). Das phosphorylierte TFE3 wird im Zytoplasma zurückgehalten, während das dephosphorylierte protein in den Kern transloziert wird, um die Transkription von zielgenen zu fördern, die an der lysosomalen Biogenese und autophagie beteiligt sind.,6 die tfe3-Verlagerung in den Kern erfolgt auf verschiedene Stressoren, wie Hunger,7 8 DNA-Schäden,9 mitochondriale Schäden,10 Golgi-stress11 und pathogen12 in mTORC1-abhängiger Weise und oxidative stress13 oder cadmiumexposition14 in wie man billig renova kauft mTORC1-Unabhängiger Weise. Darüber hinaus ist eine lysosomale signalinduzierte nukleozytoplasmatische Umverteilung von TFE3 für die regulation der ESC-Erneuerung unerlässlich.,Durch die Einschränkung der nuklearen Lokalisierung und Aktivität von Tfe3 ermöglichen die lysosomenaktivität, das Tumorsuppressor-protein folliculin und der Ragulator-Proteinkomplex den Austritt aus der Pluripotenz und damit die Differenzierung. Umgekehrt ermöglicht erzwungenes nukleares Tfe3 es WSR, einer Differenzierung standzuhalten.15 beim Menschen sind TFE3-Mutationen bei Krebs seit langem bekannt., Es wurde berichtet, dass genfusionen durch Translokationen oder andere chromosomale rearragmente, an denen TFE3 und fünf partnergene beteiligt sind, in einer Untergruppe von nierenzellkarzinomen (RCCs), die als â€TFE-fusion RCC’ bezeichnet werden, und seltener bei lungensarkom und perivaskulären epitheloidzelltumoren auftreten.16 Über diese Daten zur tfe3-Funktion hinaus betonen wir durch den Bericht einer Reihe von 17 Personen, die de-novo-Mutationen in den exons 3 und 4 von TFE3 aufweisen, Ihren Phänotyp und bringen zusätzliche klinische Einblicke in die Erkennung dieser neuartigen Entwicklungsstörung.,ResultsWe beschreiben eine Reihe von 17 Patienten mit einer de novo mutation in TFE3, von denen 5 zuvor mit wie man billig renova kauft begrenzten klinischen Informationen veröffentlicht wurden.3 Zwölf waren Weibchen und fünf Männchen.

    Ihr Alter reichte von 12 Monaten bis 22 Jahren. Fünf wurden wegen wie man billig renova kauft HMI, fünf wegen Syndrome ID und fünf wegen Verdacht auf speicherstörung überwiesen.Klinische datendie klinischen Merkmale sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Weitere Informationen finden Sie in Online Ergänzende Daten 1.,Ergänzendes Material in dieser Tabelle:Tabelle 1 Klinische und molekulare Merkmale der 17 Patienten mit EINER tfe3-mutationneonataler Verlauf war bemerkenswert für neun Patienten. Gelbsucht in der Anamnese, Hepatomegalie oder fütterungsschwierigkeiten wurden für jeweils drei Patienten berichtet, Hypoglykämie für zwei und Cholestase für wie man billig renova kauft einen.

    Alle diese Merkmale waren vorübergehend.Entwicklungsverzögerung, in der Regel schwerwiegend und spürbar von den ersten wie man billig renova kauft Monaten des Lebens, war ein konstantes Merkmal in allen Individuen. Zum Zeitpunkt der Studie konnten nur 6 Patienten laufen, während 11 noch nicht laufen konnten., Alle Patienten waren nonverbal, mit Ausnahme von zwei älteren Patienten, die ein paar Worte sprechen konnten. Die neurologische Untersuchung war bei 12 Personen abnormal und Bestand in einer Hypotonie, die mit Spastik der unteren Extremitäten (6 Personen) wie man billig renova kauft oder Ataxie (2 Erwachsene) einherging. Verhaltensauffälligkeiten wie autistische Merkmale und Schlaf-Störung wurden für 11 Patienten.

    Elf Patienten entwickelten Epilepsie, die im ersten Jahrzehnt einsetzte und in drei von Ihnen als hartnäckig charakterisiert wurde., Die MRT des Gehirns war bei 10 Personen normal und bei 6 Patienten abnormal (hydrozephalie, kurzes corpus callosum, Dandy-Walker-Missbildung, arachnoidalzyste, periventrikuläre Läsionen der weißen wie man billig renova kauft Substanz, verzögertes myelinisieren und zerebrale Atrophie). Die sensorische Anomalie war angeborener Hörverlust (5 Patienten), und Ophthalmologische Anomalien (10 Patienten) bestanden aus strabismus, Hyperopie, netzhautdegeneration, depigmentierter Makula an der iris, okulomotorischer Apraxie oder Sehstörungen kortikalen Ursprungs.,Der unter den Patienten geteilte gesichtsdysmorphismus Bestand aus Grobheit, flachem Nasenrücken, kurzer Nase mit gedeckten Nasen, weit auseinander liegenden Augen, mandelförmigen Augen, dicken Lippen, gesichtshypertrichose, fleischigen Ohrläppchen sowie vollen und rosa Wangen (Abbildung 1). Zwölf Patienten hatten pigmentanomalien, die sich auf Blaschko’s Linien für 10 von Ihnen (Abbildung 2) wie man billig renova kauft. Einer wurde im Alter von 4 Jahren mit histiozytofibrom diagnostiziert.

    Eine mittelschwere bis schwere postnatale wachstumsverzögerung betraf 10 Patienten wie man billig renova kauft mit einer Länge zwischen 2,0 und 4,5 SD. Adipositas betraf 13 Personen., Skelettanomalien waren Häufig (11 Personen) und bestanden aus flach-oder clubfeet, hyperlordose, Skoliose, Hüftluxation, Begrenzung der ellenbogenverlängerung und genu valgum. Rezidivierende Infektionen der oberen Atemwege wurden bei fünf Patienten wie man billig renova kauft festgestellt. Einer hatte eine dokumentierte Neutropenie.

    Früh einsetzende chronische wie man billig renova kauft interstitielle Lungenerkrankung wurde bei zwei Patienten berichtet. Nagel clubbing wurde bei zwei Personen festgestellt., Viszerale Fehlbildungen bestanden aus angeborenen Herzfehlern (linksventrikuläre dilatation, aorteninsuffizienz und patent ductus arteriosus) bei drei Patienten, Nabelbruch bei drei Personen, laterale halbkreisförmige kanaldysplasie, posteriore plagiozephalie, Schlafapnoe-Syndrom, anterior verdrängter anus und hypospadien bei jeweils einem Individuum.Gesichts-Phänotypen von sieben Patienten. (A–C) Patient 5, im Alter von wie man billig renova kauft 6 Monaten (A,B) und 3 Jahren (C). (D) Patient 8, wie man billig renova kauft 5 Jahre alt.

    (E,F) Patient 2, im Alter von 5 und 20 Jahren. (G–I) Patient wie man billig renova kauft 3 im Alter von 1 Jahr (G) und 3 Jahre (H,I). (J,K) Patient 13, 22 Jahre alt., (L–O) Patient 6, im Alter von 8 Monaten (L), 20 Monaten (M) und 3 Jahren (N,O). (P,Q) 10 Patienten im Alter von 22 Jahren."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1 Gesichts-Phänotypen von wie man billig renova kauft sieben Patienten.

    (A–C) Patient 5, im Alter von 6 Monaten (A,B) und 3 Jahren (C). (D) Patient 8, 5 wie man billig renova kauft Jahre alt. (E,F) Patient 2, im Alter von 5 und 20 Jahren. (G–I) Patient wie man billig renova kauft 3 im Alter von 1 Jahr (G) und 3 Jahre (H,I).

    (J,K) Patient 13, 22 Jahre alt. (L–O) Patient 6, im Alter von 8 Monaten (L), 20 Monaten (M) und wie man billig renova kauft 3 Jahren (N,O). (P,Q) 10 Patienten im Alter von 22 Jahren.Kutane Merkmale., (A) Patient 3. Nabelbruch, weit wie man billig renova kauft auseinander liegende Brustwarzen und Hypopigmentierung auf der linken Seite des Bauches.

    (B) Patient 17. Hypotonie, Nabelbruch wie man billig renova kauft und weit auseinander liegenden Brustwarzen. (C) Patient 8 wie man billig renova kauft. Blaschko’s Linien auf der Rückseite.

    (D) Patient 6 wie man billig renova kauft. Hypopigmentierung auf der linken Seite des Bauches. (E) Patient wie man billig renova kauft 7. Blaschko’s Linien auf dem Bauch und der rechten Seite des Rumpfes.

    (F) Patient 13 wie man billig renova kauft. Hand. Hinweis clubbing von Falten wie man billig renova kauft und lose Haut. (G) Patient 17.

    Blaschko’s Linien auf der linken Seite des wie man billig renova kauft Bauches. (H) Patient 17. Hand. Hinweis verjüngende Finger und faltige Haut., (I) Patient 1.

    Lineare Hypopigmentierung auf der Rückseite. (J) Patient 6. Blaschko’s Linien auf der Rückseite. (K) Patient 3.

    Blachko’s Linien auf der rechten unteren Extremität. (L) Patient 6. Blaschko’s Linien auf der rechten unteren Extremität. (M,N) Patient 7.

    Lineare Hyperpigmentierung an den unteren Extremitäten. (A) Patient 11. Blaschko’s Linien auf der Rückseite."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 2 Haut-Funktionen. (A) Patient 3.

    Nabelbruch, weit auseinander liegende Brustwarzen und Hypopigmentierung auf der linken Seite des Bauches. (B) Patient 17. Hypotonie, Nabelbruch und weit auseinander liegenden Brustwarzen., (C) Patient 8. Blaschko’s Linien auf der Rückseite.

    (D) Patient 6. Hypopigmentierung auf der linken Seite des Bauches. (E) Patient 7. Blaschko’s Linien auf dem Bauch und der rechten Seite des Rumpfes.

    (F) Patient 13. Hand. Hinweis clubbing von Falten und lose Haut. (G) Patient 17.

    Blaschko’s Linien auf der linken Seite des Bauches. (H) Patient 17. Hand. Hinweis verjüngende Finger und faltige Haut.

    (I) Patient 1. Lineare Hypopigmentierung auf der Rückseite. (J) Patient 6. Blaschko’s Linien auf der Rückseite.

    (K) Patient 3. Blachko’s Linien auf der rechten unteren Extremität. (L) Patient 6., Blaschko’s Linien auf der rechten unteren Extremität. (M,N) Patient 7.

    Lineare Hyperpigmentierung an den unteren Extremitäten. (A) Patient 11. Blaschko’s Linien auf der Rückseite.Molekulare ergebnissedie Eigenschaften der 13 verschiedenen de novo tfe3-Varianten, die in den 17 unabhängigen Individuen identifiziert wurden, sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Alle bis auf eine waren missense-Varianten, von denen neun verschiedene Aminosäuren betroffen waren.

    Eine davon war eine spleißspendermutation. Diese mutation wurde vor einigen Wochen bei einem Patienten mit einem ähnlichen Phänotyp berichtet.Die beiden Varianten wurden in exon 3 und 11 in exon 4 lokalisiert (Abbildung 3)., Alle fehlten in öffentlichen Datenbanken und wurden von vorhersagesoftware als pathogen prognostiziert. Tfe3-protein und Lokalisierung der missense-Varianten identifiziert. In Fettdruck sind Varianten bei zwei Patienten identifiziert.

    Fett und Unterstrichen ist die bei drei Patienten identifizierte Variante. In grün ist die intronische Variante."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 3 TFE3-protein und die Lokalisation der missense-Varianten identifiziert. In Fettdruck sind Varianten bei zwei Patienten identifiziert. Fett und Unterstrichen ist die bei drei Patienten identifizierte Variante.

    In grün ist die intronische Variante.,Sehen Sie sich diese Tabelle an:Tabelle 2 Molekulare Daten der 13 de novo tfe3-Mutationen. Merkmale, Vererbung, Häufigkeit in der öffentlichen Datenbank GnomAD, Vorhersagewerte in Bezug auf Pathogenität (Polyphen -, Grantham-und CADD-Werte (Kombinierte Annotationsabhängige Erschöpfungswerte)). Das Transkript lautet NM_006521.5der mutmaßliche mosaizismus wurde durch X-inaktivierungsstudien bei Frauen und die Analyse der exomsequenzierungsdaten bei Männern bewertet, indem die Gesamtzahl der Lesevorgänge, die die Variante abdecken, sowie die Anzahl der Lesevorgänge, die das Vorhandensein der Variante unterstützen, überprüft wurden.Tabelle 1)., Allelfrequenzen bei Frauen stimmten immer mit einer konstitutionellen heterozygoten mutation überein. Die X-Inaktivierung wurde im Blut der weiblichen Patienten 1, 3 und 7 und in Fibroblasten von Patient 2 verzerrt.

    Die X-Inaktivierung war bei Fibroblasten von Patienten 1 und 3 zufällig. In Bezug auf die männlichen Patienten wurde die mutation bei 65% der Lesevorgänge für Patienten 17% und 88% der Lesevorgänge für Patienten 15 identifiziert (106/120). Im Blut von Patienten 13, 14 und 16 wurde trotz pigmentmanifestationen bei Patient 16 kein mosaizismus festgestellt.,DiscussionTFE3 Funktionen in melde -, dass das mechanistische target of rapamycin (mTOR) - Komplex 1 (mTORC1). Der PIK3-AKT-mTOR-Weg spielt eine Rolle bei der regulation von Zellwachstum, proliferation, überleben und Stoffwechsel.

    Die überaktivierung der mTOR-Signalgebung ist für neurokutane Störungen und Krebserkrankungen verantwortlich.22 Somatische Mutationen in TSC1, tsc2,AKT3, PIK3CA und MTOR sind verantwortlich für fokale kortikale Dysplasie Typ II (MIM607341), 23€“25 hemimegalenzephalie26 und megalenzephalie.,27 Der Phänotyp zugeschrieben Keimbahn-TSC1/TSC2 -, PTEN, MTOR und PK3R2/AKT3/CCND2 Mutationen – bzw. In Tuberöse Sklerose (TS, MIM 191100), Cowden-Syndrom (CS, MIM 158350), Smith-Kingsmore-Syndrom (MIM 616638) und Megalencephaly, Polymikrogyrie, Polydaktylie und Hydrocephalus-Syndrom 1, 2 und 3 (MPPH1/2/3, MIM 603387/615939/615938) - ist gekennzeichnet durch die Assoziation von ID, Epilepsie, Gehirn-Fehlbildungen und Hauttumoren. In ähnlicher Weise zeigten alle Personen, die eine de novo TFE3-mutation hatten, die in der Serie berichtet wurden, eine schwere neuroentwicklungsstörung., Die verzögerte Psychomotorische Entwicklung war konstant. Der jüngste patient, der unabhängiges gehen erlangte, war 30 Monate alt, und mehr als die Hälfte der Patienten im Alter von über 18 Monaten (57%) erwarb bei der letzten Untersuchung keinen Spaziergang.

    Im Gegensatz zu Patienten mit MTOR -, AKT3-oder PTEN-mutation hatte keiner der in dieser Serie beschriebenen Patienten eine makrozephalie. Die Bildgebung des Gehirns war bei 35% der Patienten abnormal. Hydrozephalie und corpus callosum Dysgenese, identifiziert in jeweils drei und einem Individuum, wurden zuvor bei Patienten mit mosaikverstärkung der Funktion MTOR Mutationen berichtet.,28 29 Ein patient wurde operiert, um ein früh einsetzendes histiozytofibrom zu entfernen. Es wurde jedoch weder bei diesem Patienten noch bei einem anderen aus der Serie über einen anderen hauttumor berichtet.Pigmentationsanomalien, entlang Blaschko’s Linien oder, für einen Patienten, als ein großes hyperpigmentiertes Gebiet, waren in der Mehrzahl der Individuen (71%) in der Serie vorhanden, darunter 40% der Männer und 83% der Frauen.

    PM entlang Blaschko’s Linien ist sehr suggestiv von genetischem mosaizismus.,30 der Genomische mosaizismus ist definiert durch das Vorhandensein von mindestens zwei zellpopulationen mit unterschiedlichen Genotypen in einem Individuum, das aus einer zygote stammt, und tritt hauptsächlich durch ein postzygotisches Ereignis auf, während Frauen aufgrund einer X-Inaktivierung einen funktionellen (epigenetischen) mosaizismus aufweisen können.,2 PM ist ein klassisches Merkmal der X-verknüpften Männlich-letalen genodermatose, wie Inkontinenz pigmenti (IP, MIM #308300), fokale dermale Hypoplasie (FDH, MIM #305600), chondrodysplasia punctuata Typ 2 (Conradi-Hunermann-Happle-Syndrom, CDPX2, MIM #302960) und lineare Hautdefekte mit multiplen angeborenen Anomalien (LSDMCA1, MIM #309801). Unter diesen Bedingungen ist die überwältigende Dominanz der betroffenen Frauen eine Folge der männlichen Letalität und die PM eine manifestation des bei Frauen auftretenden funktionellen mosaizismus., In ähnlicher Weise war die Mehrheit der Individuen mit de novo tfe3-Varianten in unserer Kohorte weiblich (geschlechtsverhältnis weiblich. Männlich war 12. 5 (2.4)).

    Die Studie zur X-Inaktivierung an nicht kultivierten Fibroblasten stimmte mit dem funktionellen mosaizismus bei zwei betroffenen Frauen mit PM überein, die eine zufällige X-Inaktivierung aufwiesen, während eine Dritte Frau ohne PM Eine x-Inaktivierung aufwies. In IP, FDH und CDPX2 sterben die meisten hemizygoten Männer in utero. Es gab jedoch Berichte über überlebende Männer 31†" 33 mit einer geschätzten Prävalenz von etwa 10% in FDH und IP.,32 34 die Mehrzahl von Ihnen erklärt sich durch postzygotische Mutationen oder Chromosomenanomalien (Klinefelter-Syndrom). Nicht-Mosaik-Männchen wurden auch in FDH und IP †" berichtet jeweils etwa 17% und 45% der betroffenen Männchen haben eine nicht-Mosaik-Variante.32 35 in unserer Serie repräsentierten Männer 29% der Patienten mit einer de novo tfe3-Variante.

    Für die Hälfte von Ihnen wurde eine mosaikvariante im Blut identifiziert. Keiner hatte Klinefelter-Syndrom. Interessanterweise wurde der mosaizismus nur bei einem der beiden Männer mit PM festgestellt, und bei einem Mann mit einer mosaikvariante wurden bei der Untersuchung keine pigmentierungsanomalien festgestellt., Es ist immer noch möglich, dass subtile pigmentanomalien bei der Untersuchung übersehen wurden. Darüber hinaus kann der somatische mosaizismus schwer zu erkennen sein.

    Neuere Studien haben gezeigt, dass ein großer Teil der Mutationen, von denen angenommen wurde, dass Sie keimfähig sind, tatsächlich als postzygotisches Ereignis aufgetreten ist.36 bei den Männern dieser Kohorte wurde WES an von Leukozyten abgeleiteter DNA durchgeführt und kein anderes Gewebe untersucht. Daher ist es möglich, dass kein niedriger mosaizismus nachgewiesen wurde. Schließlich ist es wahrscheinlich, dass TFE3-Mutationen einen signifikanten Anteil der Patienten mit HMI ausmachen., Tatsächlich wurde in dieser population die hohe Häufigkeit von ID, Epilepsie und groben Gesichtszügen in der Literatur seit langem betont.37durch seine Fähigkeit, die koordinierten lysosomalen Verbesserungs-und Regulierungsstellen (CLEAR) im promotorbereich von zielgenen zu binden, ist TFE3 an der Kontrolle der lysosomalen Biogenese, autophagie und Endozytose beteiligt.8 Mehrere Patienten der Serie hatten tatsächlich klinische und biochemische Merkmale, die auf einen angeborenen stoffwechselfehler hinwiesen., Lysosomale speicherstörung wurde aufgrund der Variablen Assoziation von groben Gesichtszügen vermutet (88%), skelettanomalien (65%) –flach oder clubfeet, hyperlordose, Hüftluxation, Begrenzung der ellenbogenverlängerung, genu valgum, scoliosis–, postnatale wachstumsverzögerung (59%), Sprach-oder entwicklungsregression in der Vorgeschichte (29%) angeborener Hörverlust (29%), wiederkehrende Infektionen der oberen Atemwege (29%) neonatale leberanomalien wie Hepatomegalie und Cholestase Infektionen der oberen Atemwege (24%), Nabelbruch (18%), Schlafapnoe-Syndrom (6%) und aorteninsuffizienz (6%)., Andere metabolische Anomalien, die in der Serie beobachtet wurden, waren Fettleibigkeit, definiert bei Kindern durch den body-mass-index (BMI) (Gewicht/höhe2) oberhalb der WHO-Kurve, bei den ältesten Patienten (76%), neonatale vorübergehende Hypoglykämie (12%) und hyperlaktatämie (6%). Eine Dysregulation des Fettstoffwechsels über Unterdrückung der Thermogenese und verminderte Lipolyse, die zu einem erhöhten Fettgewebe führte, wurde zuvor bei transgenen fettspezifischen tfe3-Mäusen beobachtet.,38 Ähnlich wie Lysosomen spielen Mitochondrien eine Schlüsselrolle im Zellstoffwechsel, einschließlich der autophagie.

    Jüngste Daten zeigen, dass mitochondriale und lysosomale metabolismen miteinander verbunden sind.Eine Muskelbiopsie, die an zwei Personen aus dieser Kohorte durchgeführt wurde, zeigte eine Fett-und glykogenansammlung, eine Unregelmäßigkeit der muskelfasergröße, ohne Anzeichen einer mitochondrialen Dysfunktion., Interessanterweise zeigen die neueren Daten, dass TFE3 eine Rolle bei der regulation der zirkadianen Schwingungen der expression von Genen spielt, die am autophagie-und lipidstoffwechsel beteiligt sind, und dass tfe3-knock-out-Mäuse ein abnormales zirkadianes Verhalten aufwiesen.40 In unserer Serie wurde bei fünf Patienten (29%) eine Schlafstörung festgestellt. Dies könnte auf eine Veränderung des Tagesrhythmus zurückzuführen sein. Schließlich wurde gezeigt,dass TFE3 an der regulation der angeborenen Immunantwort in Makrophagen über die FLCN-AMPK-signalachse 41 und der Aktivierung von B-Lymphozyten beteiligt ist.,42 in Diesem Sinne hatten vier Patienten der Serie (24%) in der Vergangenheit wiederkehrende Infektionen, die bei einem von Ihnen mit dokumentierter Neutropenie einhergingen. Wie in Tabelle 3 gezeigt, war eine Zusammenfassung der Häufigkeit der in der Kohorte beobachteten Merkmale, gesichtsdysmorphismus konstant und auffallend ähnlich bei den Patienten.

    Mehr als zwei Drittel hatten geweihte Nasen, Breite flache Nasenbrücke, mandelförmige und weit auseinander liegende Augen, geschwollene Wangen und grobe Gesichtszüge (Dicke Lippen und fleischige Ohrläppchen). Mehr als die Hälfte hatte gesichtshypertrichose. Alle Personen mit mindestens vier der oben genannten Merkmale vorgestellt., Ein patient hatte einen extremen gesichtsphänotyp von hypertelorismus, gegabelter Nase und bilateraler Lippen-und Gaumenspalte. Ob diese Merkmale der frontonasalen Dysplasie mit DER tfe3-mutation in Verbindung gebracht werden können, bleibt unklar.

    Keine andere mutation in bekannten Genen wurde in Patienten 1€™s exomsequenzierungsdaten gefunden.Diese Tabelle anzeigen. Tabelle 3 Häufigkeit der in der seriesTFE3 beobachteten klinischen Merkmale ist ein hochkonserviertes protein, das gegenüber Funktionsverlust intolerant ist, wie durch Daten aus dem GnomAD-browser43 (Wahrscheinlichkeit, Funktionsverlust intolerant (pLI) zu sein) ausgewertet bei 0.98, beobachtet:erwartetes Verhältnis=0.,06) und zu missense Varianten (Z=2.15). Darüber hinaus entgeht TFE3 nicht oder nur in wenigen Geweben der X-Inaktivierung, was darauf hindeutet, dass die Dosierung DES tfe3-Gens für die Zellfunktion entscheidend ist.44 45 in vitro haben Villegas et al kürzlich gezeigt, dass das fehlen von entweder tfe3-exon 3 oder 4 zu einem nuklearen tfe3-Allel mit funktionsgewinn in WSR führte, was darauf hinweist, dass sowohl die exons 3 als auch die 4 für Die tfe3-Inaktivierung erforderlich sind.3 Nukleare Lokalisierung und differenzierungsresistenz wurden in tfe3 knock-out (K. O.,) WSR, die murine tfe3-Allele exprimieren (Gln118Pro und Pro185Leu, entsprechend den Mutationen Gln119Pro und Pro186Leu, die bei Personen identifiziert wurden, die in dieser Reihe als Patienten 1 und 2 bezeichnet werden)., Basierend auf der Analyse DER tfe3-Sekundärstruktur,die darauf hinweist, dass die Rückstände 110†" 215 eine Domäne von zwei stabilen alpha-helices bilden, die durch Mutationen in exons 3 und 4 gestört werden könnten, und die Beobachtung eines ähnlichen Phänotyps bei Patienten, die Mutationen in exons 3 und 4 aufweisen, wurde vorgeschlagen, dass Tfe3-exons 3 und 4 eine Rag-bindungsfalte bilden, deren strukturelle Integrität für die lysosomenvermittelte zytoplasmatische tfe3-Inaktivierung unerlässlich ist.3 in dieser Serie waren die rezidivierenden Mutationen Arg117Gln, Leu191Pro und Thr187Met bei jeweils zwei, zwei und drei Patienten vorhanden., Die Aminosäure in position 187 war bei fünf Patienten mutiert.

    Darüber hinaus 13 der beschriebenen Mutationen lokalisiert wurden zwischen den Positionen p.184 und S. 201. Diese Nähe könnte-Konto für die Abwesenheit von offensichtlichen genotype–Phänotyp-Korrelation. Die bei patient 9 identifizierte kanonische spleißstellenvariante in intron 4 könnte zu einem in-frame - Exon-skipping von exon 4 führen.

    Das klinische Bild des Patienten mit dieser spleißstellenvariante passt perfekt zu dem hier beschriebenen Syndrom. Als Konsequenz heben wir die Hypothese eines funktionsgewinnungs-Effekts dieser Variante an.,Zusammenfassend lässt sich sagen, dass de-novo-Mutationen in den exons 3 und 4 des X-verknüpften Gens TFE3 für eine neurokutane Störung mit spezifischem und erkennbarem gesichtsdysmorphismus, lysosomalen speicherstörungen und PM verantwortlich sind. Diese Serie entwirrt TFE3 als ein hauptgen, das für HMI und für eine seltene Ursache für Syndrome ID verantwortlich ist. Darüber hinaus liefern wir klinische und molekulare Daten zu einer bisher nicht identifizierten lysosomalen speicherstörung, bei der neue Erkenntnisse, insbesondere biochemische Merkmale, wahrscheinlich zusammen mit der Beschreibung weiterer Patienten weiter untersucht werden., Eine weitere Abgrenzung dieses Phänotyps wird in der Tat ein besseres Verständnis des Zusammenhangs zwischen lysosomaler Signalgebung und Entwicklung ermöglichen.

    Schließlich zeigen die Beweise für den mosaizismus bei dieser kürzlich beschriebenen Störung, wie wichtig es ist, mosaikvarianten für sequenzierungsberichte der nächsten generation in der Diagnostik zu berücksichtigen, auch für Patienten ohne suggestiven Phänotyp..

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    Forschung ArticleAffiliations:1 renova cream kosten Billig generisches levitra online. Institut für Infektionskrankheiten und Molekulare Medizin und Wellcome Centre for Infectious Disease Research, University of Cape Town, Kapstadt, Südafrika, 2. Rollins School of Public Health und School of Medicine, Emory University, Atlanta, GA 3. Rollins School of Public Health und School of Medicine, Emory University, Atlanta, GA, Bureau for Global Health, renova cream kosten US Agency for International Development, Washington, DC, USA , E-Mail.

    [email protected]Datum der Veröffentlichung:01. Oktober 2020More über diese Veröffentlichung?. ,Die International Journal of Tuberkulose und Lungenkrankheiten veröffentlicht Beiträge über alle Aspekte der Lungen-Gesundheit, einschließlich der öffentlichen Gesundheit-Themen-training-Programme, Kosten-nutzen-Analyse, renova cream kosten Gesetzgebung, Epidemiologie, interventionsstudien und gesundheitssystemforschung. Die IJTLD widmet sich der Weiterbildung von ärzten und Gesundheitspersonal und der weltweiten Verbreitung von Informationen zur lungengesundheit., Um wissenschaftliche Forschungen von unmittelbarem Interesse so schnell wie möglich auszutauschen, verfolgt die Union die Veröffentlichung bestimmter Artikel aus der IJTLD und veröffentlicht Sie auf der Website der Union, bevor Sie in der Zeitschrift veröffentlicht werden.

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    Forschung ArticleAffiliations:1 renova cream kosten. Harvard Medical School, Department of Global Health and Social Medicine, Boston, MA, USA 2. Abteilung für Lungenkrankheiten und Tuberkulose, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen, Niederlande, Tuberkulose Center Beatrixoord, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen,Niederlande, E-Mail. [email protected]Datum der Veröffentlichung:01 renova cream kosten.

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